健脾益腎法聯合重組人生長激素治療特發性矮小癥的療效及對血清 IGF－1、IGFBP－3表達的影響

郝 堯

(陜西省榆林市第二醫院，陜西榆林719000)

矮小癥是指發育中兒童的身高相較于同性別同年齡同種族兒童身高統計值的2個標準差，或者發育中兒童每年身高增長少于5 cm［1］。目前特發性矮小癥尚無特效治療方法，西醫主要采用重組人生長激素皮下注射治療，有一定療效，但價格昂貴且有一定不良反應。近年研究發現，由中藥黃芪、大棗、黨參、雞血藤、茯苓等組成的健脾益腎方辨證加減法可以起到補腎活血、開竅通絡的作用，從而達到促進骨骼生長的目的［2－3］。2010年1月—2014年1月，筆者觀察了健脾益腎法聯合重組人生長激素治療特發性矮小癥的效果以及對血清血清胰島素樣生長因子－1(IGF－1)和胰島素生長因子結合蛋白－3(IGFBP－3)水平的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院上述時期收治的確診為特發性矮小癥的患兒40例，年齡6～12歲，食物攝入正常且符合《諸福棠實用兒科學》［4］中“生長激素缺乏癥”制定的診斷標準以及《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］中相關標準;出生時身長在同胎齡身長正常范圍內，體質量和身材比例均正常;染色體檢查正常且生長激素(GH)峰值＞10μg/L;所有患兒及其家屬均對本研究知情同意且依從性良好。排除存在甲狀腺功能減低癥、骨骼發育障礙、垂體病變、慢性系統性疾病以及性早熟者;存在Turner綜合征者;GH峰值＜10μg/L即生長激素缺乏者;近期服用其他影響血清IGF－1和IGFBP－3水平藥物者;不愿意配合本實驗研究者。將患兒隨機分為2組:實驗組20例，男 11例，女 9例;年齡(8．8 ±1．6)歲;身高(110．7 ±2.1)cm;骨齡(10．3±0．5)歲。對照組20例，男10例，女10例;年齡(8．7 ±1．5)歲;身高(110．8 ±2．0)cm;骨齡(10．2 ±0．6)歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予重組人生長激素0．15～0．18 IU/(kg·d)每天于睡前30 min皮下注射，注射部位每次間隔2 cm更換，治療12個月。實驗組在對照組治療基礎上給予健脾益腎方治療，組方:大棗15 g、黃芪15 g、雞血藤10 g、黨參10 g、茯苓8 g、炙甘草5 g、熟地黃5 g、何首烏5 g。把所有藥材混合均勻，用冷水浸泡30 min，放入砂鍋，加入500 mL水，用武火加熱，濃縮至300 mL后轉用文火煎熬，取150 mL湯汁。再次加水煎熬，取150 mL湯汁。把2次所取湯汁混合均勻，平均分成2份，于早晚各服1份，持續治療12個月。

1.3 觀察項目 觀察2組患兒治療6個月、12個月后的身高、體質量及0～6個月、＞6～12個月的身高增長量和骨齡變化量。其中身高增長量=治療后身高－治療前身高;骨齡變化量=治療后骨齡－治療前骨齡。身高和體質量的測量均采用特定測量工具，骨齡的測量計算按照標準GP圖譜法［6］，所有患兒的身高、體質量和骨齡測量均在同一時間段內，由同一醫療小組完成。2組均于治療前及治療結束后第2天清晨采集靜脈血3 mL，離心后取上層血清，采用化學發光法測定血清IGF－1、IGFBP－3和堿性磷酸酶(ALP)水平，使用德國西門子全自動化學發光儀以及原裝試劑盒，嚴格按照使用說明書要求步驟進行操作，均由同一小組協同完成。觀察不良反應發生情況，包括皮膚紅腫、一過性頭痛、肥胖癥及血清T4下降等。

1.4 統計學方法 數據資料錄入Microsoft Excel，采用SPSS 18．0統計學軟件分析處理。計數資料采用率或者百分比表示，組間比較采用χ2檢驗;計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組治療前后身高、體質量變化及身高增長量和骨齡變化量比較 2組治療6個月、12個月后各項指標均有所升高(P均＜0．05)，且實驗組改善情況明顯優于對照組(P均＜0.05)。見表1。

表1 2組身高、體質量、身高增長量、骨齡變化量情況(±s)

表1 2組身高、體質量、身高增長量、骨齡變化量情況(±s)

組別 n 身高/cm治療6個月 治療12個月體質量/kg治療6個月 治療12個月身高增長量/cm治療6個月 治療12個月骨齡變化量/年治療6個月 治療12個月實驗組 20 119．8 ±2．9 123．4 ±2．3 24．4 ±2．1 25．9 ±2．3 4．2±0．7 4．3 ±0．8 1．0 ±0．2 1．2 ±0．2對照組 20 116．2 ±2．3 120．3 ±2．4 22．5 ±2．0 23．8 ±1．6 2．5 ±0．5 2．3 ±0．6 0．7 ±0．1 0．8 ±0．2 t 4．350 4．171 2．930 3．352 8．838 8．944 6．000 6．325 P 0．000 0．000 0．003 0．001 0．000 0．000 0．000 0．000

2.2 2組治療前后血清IGF－1、IGFBP－3、GH和ALP水平比較 治療前2組血清 IGF－1、IGFBP－3、GH和ALP水平比較差異均無統計學意義(P均＞0．05);治療后除ALP外，2組其余指標均較治療前明顯改善(P均＜0．05)，且實驗組改善情況優于對照組(P均＜0．05)。見表2。

表2 2組治療前后血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平比較(±s)

表2 2組治療前后血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平比較(±s)

組別IGF－1/(μg/L)治療前 治療后t P IGFBP－3/(μg/L)治療前 治療后t P ALP/(IU/L)治療前 治療后t P實驗組 215．6 ±10．5 450．2 ±13．5 14．064 0．000 4018．6 ±336．8 5626．8 ±285．6 102．088 0．000 181．5 ±50．6 216．9 ±91．3 13．683 0．000對照組 216．4 ±10．1 386．8 ±18．9 5．813 0．000 4 015．7 ±331．5 5 311．6 ±265．5 34．975 0．000 184．2 ±49．3 205．3 ±81．6 12．715 0．000 t 0．028 8．356 0．573 72．266 0．573 6．825 P 0．977 0．000 0．567 0．000 0．567 0．000

2.3 2組不良反應發生情況 實驗組不良反應發生率低于對照組(P＜0．05)。見表3。

表3 2組不良反應發生情況比較 例(%)

3 討 論

特發性矮小癥指不伴有潛在病理狀態的身材矮小，GH水平正常，是兒童期導致身材矮小的最常見原因。該病發病機制尚不明確，可能與GH結合蛋白濃度有一定關系。胰島素樣生長因子又被稱為生長介素，是一類促細胞生長多肽［7］，其氨基酸序列和功能與胰島素相似，包括IGF－1和IGFBP－3，而生長介素的分子結構或表達水平異常，將會影響與靶基因IGF－1的結合，導致生長障礙，因此胰島素樣生長因子可能與特發性矮小癥存在一定的關系。GH分泌呈脈沖樣釋放［8］，可以刺激IGF－1的合成和軟骨細胞IGF－1受體的表達。IGF－1既可以獨立發揮作用，又可以介導GH發揮生物效應［9］。IGFBP－3IGF結合蛋白是最主要也是作用最強的一種胰島素樣生長因子［10］，與IGF－1結合可以調節游離的IGF－1濃度，二者結合越緊密，游離的IGF－1水平越低。而結合過程又可以促進IGFBP－3釋放，因此IGFBP－3可調節IGF－1對組織的活性，其濃度越低，游離的IGF－1水平越高，對組織的作用也就越強，反之對組織的作用越弱。而IGFBP－3水平受GH調節，某種程度上也受IGF－1調節。

2003年美國FDA批準重組人生長激素用于治療特發性矮小癥，使越來越多的患兒得到了治療。但是，研究發現，此類患兒體內不是缺乏生長激素，而是機體對生長激素的反應不夠敏感。再加上生長激素的價格比較昂貴，使用后會出現一定的不良反應，很多患兒往往無法耐受，因此患兒及其家屬對此種治療方法比較難以接受。另外，生長激素治療矮小癥劑量遠遠大于生長激素缺乏癥的劑量，因此會導致青春期提前和骨骼發育加速，最終影響身高，甚至可能導致糖尿病、高血壓等。還有研究報道稱重組人生長激素會引起GH抗體產生、股骨骨髓脫離、甲狀腺功能減退、男性乳房發育、肥胖癥以及白血病等［11］。

中醫認為，矮小癥屬于“五遲”的范疇，起源于脾腎，旁責于心肝。脾弱腎虛是矮小癥患兒的基本病機。脾胃的主要功能是消化食物、吸收營養。脾是后天之本，是氣血生化的源泉，生長發育所需的營養物質全靠脾之水谷精微吸收運化。如若因疾病影響或者飲食不節，影響到脾之氣血生化功能，氣血不足、運化失常、五臟失養，便會導致生長發育遲緩，最終結果便是身材矮小。腎的主要功能是生髓和充養、促生長，為先天之本。若先天腎精虧虛，胎稟怯弱，影響骨髓生化，導致骨生長發育遲緩。肝藏血，肝血若充足，筋得其養，若虧虛，筋骨失養，最終也會導致身材矮小，生長緩慢。健脾益腎方中大棗補脾益氣、養血安神;茯苓具有抗菌、抗病毒、增強細胞和體液免疫、促進睡眠的作用［12］，是健脾補中、寧心安神的良藥;黃芪可增強患者機體免疫功能，提高胰島素樣生長因子水平，改善患者貧血狀況［13］;黨參可健脾養胃、補中益氣，與黃芪合用，具有益氣補血的功效;炙甘草具有益氣補中的效用;何首烏可促進患者腎中陰陽互轉、平衡陰陽、補肝腎、益精血;熟地黃補血滋陰、益精填髓;雞血藤活血。多種藥材相輔相成，共達補腎活血、開竅通絡、促骨骼生長發育之功。

本研究結果顯示，健脾益腎法聯合重組人生長激素治療特發性矮小癥可調節IGFBP－3水平，而IGFBP－3水平又通過和IGF－1結合作用調節IGF－1水平，且治療后ALP水平明顯增高。

綜上所述，健脾益腎法聯合重組人生長激素治療特發性矮小癥效果顯著，可以使血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平增高，減少不良反應的發生，值得大力推廣。但是本研究樣本量較小，未辨證分型，需加強研究設計的科學性、注重大樣本及多因素的對照研究，進一步探討中藥治療特發性矮小癥的可能機制及較好治療方案。

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