某中醫院中藥注射劑不良反應47例分析

龔天佐，郭昌洪 （荊州市中醫醫院藥劑科，湖北 荊州434000）

中藥注射劑是指以中醫藥理論為指導，使用現代科學技術，從中藥中提取出有效物質，然后制成的注射劑。中藥注射劑通過血管給藥大大提高了中藥在人體中的生物利用度。中藥注射劑應用于臨床療效顯著，但與此同時，中藥注射劑事故也頻頻發生。所以加強中藥注射劑的藥物不良反應 （ADR）監測及防范工作，提高中藥注射劑使用的安全性是很必要的。

1 資料來源與方法

資料來源于荊州市中醫醫院2013年1月至2013年12月上報的藥品不良反應報告，選取其中由中藥注射劑引發的不良反應報告47例，從可能影響不良反應發生的因素如患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、不良反應類型、用藥天數、用法用量、溶媒等8個方面進行分類匯總分析。

2 結果

2.1 一般情況

不良反應47例中男性22例，女性25例。47例中參麥注射液14例，丹參川芎嗪5例，銀杏達莫3例，熱毒寧2例，舒血寧4例，血栓通4例，痰熱清4例，葛根素2例，疏血通1例，燈盞花素3例，鹿瓜多肽3例，苦碟子1例，丹參多酚酸鹽1例。

2.2 患者年齡分布情況

ADR報告47例中，患者年齡為1～87歲，其中1～20歲7例 （14.89%），～40歲8例 （17.02%），～60歲10例 （21.28%），60歲以上者有22例 （46.81%）。

2.3 發生ADR的用藥時程

47例ADR報告中用藥天數最長為15d，僅有1例，最短為5min，33例為用藥后5～30min內即發生不良反應 （70.21%），14例為用藥2～15d內發生不良反應 （29.79%）。

2.4 易引發ADR的因素分類

既往有過敏史的9例 （19.15%）；超適應證用藥的有8例 （17.02%），溶媒選擇氯化鈉19例（40.43%），選擇葡萄糖的28例 （59.57%）。

2.5 損害部位及臨床表現類型

按不良反應損害部位分類：皮膚及附件損害19例，呼吸系統和心血管系統損害15例，胃腸系統損害6例，中樞神經及外周神經系統損害5例，發熱2例。見表3。

表3 損害部位及臨床表現類型

3 討論

3.1 中藥注射劑引發ADR的原因分析

1）患者機體因素 上述數據中，發生不良反應的患者，有9例既往有藥物過敏史，占19.15%，患者多對青霉素及頭孢類藥物過敏。由于中藥注射液含有蛋白質成分，具有產生變態反應的基礎，少數過敏體質使用后會產生嚴重的不良反應［1］，因此患者自身為過敏體質者使用中藥注射發生不良反應的概率高于一般人群。而從年齡分布情況來看，60以上的老年患者占比例最大 （46.81%），老年人由于身體各個器官功能退化，特別是肝腎功能退化導致藥物在體內的藥代動力學特點發生變化，各臟器對藥物的耐受性降低，更易發生不良反應，元英紅報道的62例中藥注射劑不良反應中60歲以上的老年患者占比最大［2］，因此應特別警惕老年人的不良反應，老年患者使用中藥注射劑應減少用藥劑量并加強監護。47例ADR中男性與女性占比差別不大，男性與女性引發ADR差異各文獻報道不一，因此不作為引起中藥注射液不良反應的主要原因。

2）使用時程因素 47例ADR中有33例為用藥后5～30min內即發生不良反應 （70.21%）14例為用藥2～15d內發生不良反應 （29.79%），提示應在用藥后5～30min內嚴密觀察病人反應，以便采取相應措施。但也有少數為遲發型的ADR。北京東直門醫院對清開靈注射劑進行的一期、二期、三期臨床試驗結果就顯示，當用量達到600mL以上時，該藥就會對血管造成較大損傷，說明該藥不良反應與用藥總量由關，量效關系不明也是中藥注射劑發生不良反應的原因之一。該院數據中的14例為用藥2～15d才發生不良反應，提示與用藥總量存在一定關系。

3）臨床使用因素 中藥注射劑臨床應用指南中指出，使用中藥注射劑應以中醫辯證為用藥的依據，根據證型和證侯用藥，分析該院數據顯示超適應證用藥的有8例 （17.02%），溶媒選擇不當的有16例，溶媒的性質及pH值可以影響到中藥注射劑在輸液中的穩定性，如葛根素注射液，質控pH 3.6，與5%葡萄糖注射液配伍后的混合液pH變化較小，在0.9%氯化鈉注射液中pH會下降2左右。中藥注射劑中成分復雜，絕大多數與氯化鈉配伍后易生成不溶性微粒，不溶性微粒在毛細血管中沉積可造成局部循環障礙，造成血管栓塞，引起過敏反應。因此選擇合適的溶媒也是保障中藥注射劑性質穩定，避免發生不良反應的重要因素之一。合并用藥即同時使用2種或2種以上的藥物特別是注射劑也是引發不良反應原因之一，在47例ADR報告中有41例同時使用其他藥物，通常為幾組輸液序貫使用。合并用藥品種越多，發生不良反應的幾率就越大，因為多品種合用會使其不溶性微粒等增多，產生嚴重的不良反應。

4）藥品質量 47例ADR中使用的中藥注射劑雖都為合格藥品，但中藥注射劑的質量還有待提高卻是不容忽略的事實，中藥注射劑原料來源于中藥材，中藥種類繁多，來源廣泛，藥材品種基源混亂、產地不同、采收季節不同都會導致藥材的成分差異，從而造成中藥注射劑成分、質量不穩定。向增旭等［3］測定不同地區金銀花中綠原酸和總黃酮含量進行比較，發現不同地區間金銀花中綠原酸和總黃酮含量也存在較大差異。制備工藝較落后也是中藥注射劑質量不穩定的原因之一，我國目前中藥注射液制備工藝大約不到十類，雖然已有指紋圖譜中藥質控體系用于中藥注射劑的制備工藝中，但許多品種的工藝流程、質量控制還停留于七八十年代水平。且生產工藝的合理性也還在評價之中，2010版中藥藥典僅有5種中藥注射劑收載，其它少部分被衛生部藥品標準收載外，還有相當一部分還停留在地方藥品的標準上。而藥品質量標準也與藥品質量息息相關，我國現行中藥注射劑質量標準還待完善，標準中藥過敏試驗項缺失，這無疑為臨床安全用藥帶來隱患。部分輔料也缺乏注射用標準，如吐溫80為常用的助溶劑，我國無注射標準的吐溫，這就導致質量難以控制，如2006年的“魚腥草注射液事件”，吐溫就是罪魁禍首；制備工藝標準粗放，對提取分離溫度、時間、溶液濃度、溶劑用量、提取次數等工藝條件均未作標準化要求，生產工藝落后導致產品中鞣質、蛋白質、樹脂等大分子雜質難以除盡。含量測定也是控制藥品質量的不可或缺的指標，現有中藥注射劑的質量標準很大一部分沒有規定對主要有效成分作含量測定，有也僅有對某一成分進行測定，而中藥注射劑一般含有多個成分，只對某一成分進行控制顯然是不科學的。2010版的藥典對所載的中藥注射劑標準已有很大的提高，如雙黃連粉針已納入指紋圖譜對照檢測技術，但是多數品種仍處于部頒標準及地方標準，質量控制水平有待進一步提高。

3.2 中藥注射劑引發ADR特點

在選取的ADR報告中，占比最大的為皮膚及附件損害，有19例 （占40.43%），臨床表現以皮疹、紅腫伴瘙癢等癥狀為主，其次為呼吸系統和心血管系統反應，有15例 （占31.91%），臨床表現主要為胸悶、呼吸困難、心慌，其他胃腸道反應、藥物熱、神經系統反應等相對較少。占比最大的兩類型反應以呼吸系統和心血管系統反應的臨床表現較嚴重，如不及時停藥并采取相應治療措施可導致嚴重后果甚至死亡，而皮膚附件的損害雖危害較輕，但給患者帶來的痛苦卻是很大的甚至無法忍受，極易因此引發醫療糾紛，因此在使用中藥注射劑時要嚴密觀察，仔細甄別不良反應類型，及時采取相應措施，使患者痛苦降低到最低限度。

［1］ 康魯平 .中藥注射液的不良反應分析 ［J］.中國醫藥導報，2004，12（23）：988～989.

［2］ 元英紅 .中藥注射液不良反應62例分析 ［J］.中國醫藥導報，2010，7（22）：183～184.

［3］ 向增旭，高山林，郭巧生 .不同產地金銀花種質資源化學成分含量比較 ［J］.中國中藥雜志，2007，32（23）：2554～2556.