謝雯：非酒精性脂肪性肝病診療最新進展

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

謝雯：非酒精性脂肪性肝病診療最新進展

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病中心謝雯主任醫師介紹，Intercept Pharmaceuticals（ICPT）是一家針對慢性肝臟疾病研制新型治療方法的小型企業，2012年在納斯達克上市，發行500萬股，每股發行價15美元，籌集資金7500萬美元，52周以來最低股價42.41美元，而在2014年1月9日，該股每股飆漲281.09%。曾經攀升至最高股價497美元，該股為何會出現這樣的飆漲？

原來，2014年1月9日，ICPT公司宣布奧貝膽酸（Obeticholic acid，OCA）治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的FLINT試驗達到主要臨床終點，因此決定提前終止試驗，由于非常看好該藥在治療NASH方面的前景，股價從2014年1月8日的72.39美元飆升至1月9日的478.20美元，成為醫藥投資的新傳奇。在2014年的美國肝臟病學年會上，這一藥物也是一個關注熱點，很多業界人士認為OCA給NASH治療帶來了新的曙光。

奧貝膽酸是farnesoid X受體激動劑，是鵝去氧膽酸（CDCA）的衍生物。研究數據表明，激活此受體可以增加胰島素敏感性，降低體重。臨床研究正在進行非酒精性脂肪性肝炎（Ⅱ期）、原發性膽汁性肝硬化（Ⅲ期）、門靜脈高壓（Ⅱ期）、膽汁酸性腹瀉（Ⅱ期）。

□謝雯教授

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種肝組織病理學改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床病理綜合征。肝內脂質儲積＞肝濕重的5%，或＞30%的肝實質細胞出現脂變，即可診斷脂肪性肝病，是遺傳-環境-代謝應激相關性疾病，也是代謝綜合征在肝臟中的表現。

NAFLD的臨床及病理診斷一般分為三個階段：單純性脂肪肝（FL）、脂肪性肝炎（NASH）、NASH相關性肝硬化。在NASH階段，實際上是脂肪性肝病系列進展過程中的一個分水嶺。從NAFLD對人體的影響看，在單純性脂肪肝階段，通過飲食調整、加強運動等生活方式的改變可以逆轉；但當脂肪性肝病進展到NASH階段，如不進行相關藥物治療，疾病持續性進展后，可能和乙肝、丙肝一樣，部分患者可進展為NASH相關性肝硬化、甚至肝癌。脂肪性肝病的不良結局除體現在肝臟以外，現在更認識到還可以影響到心腦血管系統和內分泌系統等。

NAFLD的診斷治療新進展

謝雯主任醫師介紹，她現在除臨床醫療科研工作以外，更多的意識到患者教育的重要，因此熱心于公益事業，積極參加健康科普宣傳工作。她在觀看《超級減肥王》節目時，感覺到快速減肥可能的危害，應該讓觀眾面對并認識到減肥應該科學有序地進行。2014年4月6日，謝雯主任和首都醫科大學附屬北京地壇醫院相關專家在受邀參加北京衛視《養生堂》欄目“將減肥進行到底”，介紹了減肥過程中的注意事項及切實可行的方法。2014年5月，她還參加了中央電視臺《健康之路》的節目《你所不知道的脂肪肝(上下集)》節目錄制，期望能正確引導患者對脂肪肝的認知。

她在節目中介紹，肥胖人群中脂肪肝最為常見，肝內脂肪堆積的程度與體重成正比。肥胖患者中的脂肪肝患病率遠高于正常人群。肥胖者體重得到控制后，其脂肪浸潤亦減少或消失。長期嗜酒者肝穿刺活檢，75%～95%有脂肪浸潤。還有人觀察，每天飲酒超過80～160克，酒精性脂肪肝的發生率增長5～25倍。

快速減肥會導致脂肪肝，既往公眾了解較少，其發病機制是禁食、過分節食或其他快速減輕體重的措施可引起脂肪短期內大量分解，消耗肝內谷胱甘肽（GSH），使肝內丙二醛和脂質過氧化物大量增加，損傷肝細胞，導致脂肪肝。營養不良性脂肪肝，是營養不良導致蛋白質缺乏，也是引起脂肪肝的重要原因，多見于攝食不足或消化障礙，不能合成載脂蛋白，以致甘油三酯積存肝內，形成脂肪肝。

2013年AASLD會議中，美國內分泌科Kenneth Cusi醫師指出，與NAFLD相關的疾病有肥胖、代謝綜合征、糖尿病和冠心病。他站在內分泌科醫生的角度來看脂肪肝，認為如果一個人肥胖且伴有脂肪肝，將會對全身各個系統造成影響。在肝病研究領域中，從2003年至2006年，Harrison等分別通過4項連續肝活檢研究來評估NAFLD患者以后的肝纖維化分期變化。這些研究的病例數從22例到103例，兩次肝活檢平均時間從3.2年到13.8年之間，提示有NAFLD進展的患者達到1/3的比例，從7例（32%）到29例（41%）。另有研究指出，對代謝綜合征來說，蘋果型身材的人的疾病進展會快于梨形身材的人，前者患脂肪肝和預后不好的幾率高于后者。如果能控制好體重和血壓、血脂、血糖達標，走的是健康之路，反之，“三高”患者走的則是疾病之路。

NAFLD/NASH與結直腸腫瘤及冠心病相關的可能機制

現有研究指出，NAFLD不僅與肥胖和內分泌疾病相關，也和很多腫瘤的發生相關，包括結直腸癌、乳腺癌等。目前很多學者正在開展NAFLD導致腫瘤發生機制的研究，認為是慢性炎癥導致的一系列疾病甚至腫瘤的發生率增高。

NAFLD流行病學調查和風險因素分析顯示，NAFLD在全球患病率數據如下：加拿大35%，意大利20%～25%，美國31%，日本9%～30%，中國13%～23%，韓國18%，伊拉克30%，印度19%～28%，巴西35%，智利23%，印度尼西亞30%。1991年，范建高教授在上海開展的一項有關脂肪性肝病的流行病學調查的數據顯示，脂肪性肝病的患病率是17%。

2010年，北京地壇醫院成軍教授牽頭開展的脂肪性肝病流行病學調查顯示，北京成年居民的脂肪性肝病，按照北京市常住居民年齡、性別構成情況計算的標化患病率，脂肪性肝病的標化患病率為35.1%，其中非酒精性脂肪性肝病和酒精性脂肪性肝病的標化患病率分別為31.0%和4.1%。不同年齡段脂肪性肝病的患病率有很大差異。男性從20歲到50歲，脂肪肝患病率是一條相對平緩的曲線。女性20歲左右脂肪肝患病率僅10%，40 ～ 50歲上升曲線陡峭，從28%上升到44%，50歲以后呈現平緩趨勢。女性脂肪肝患病的這種陡峭的曲線，是與激素代謝相關，還是與生活習慣有關，我們的流行病學調查還不能解答這個問題，有待于進一步相關研究。

胰島素抵抗（胰島素及胰島素樣生長因子具有細胞增殖及抗凋亡作用，促進癌細胞生長）、脂聯素水平降低（脂聯素可抑制結直腸癌細胞生長）、慢性炎癥反應（C反應蛋白水平、白細胞介素6及腫瘤壞死因子α等炎性因子水平升高）、高凝狀態（纖維蛋白原及凝血因子Ⅶ等異常）、血脂、糖代謝紊亂（甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及血糖等升高，高密度脂蛋白膽固醇降低），導致冠脈粥樣硬化、血栓形成。

什么危險因素能預測是否會患脂肪肝？最重要的是綜合因素，甘油三酯和腰臀比也是相重要關因素。從NAFLD預測因子的ROC曲線來看，積分參數（IP）0.803，腰臀比（WHR）0.752，甘油三酯（TG）0.751脂肪性肝病的效率較高。▲

專家小傳

謝雯，首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病中心主任醫師、碩士生導師、科主任。現擔任第六屆中華醫學會肝病學分會全國委員（2012～2015），中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組委員，第四屆北京肝病學分會副主任委員（2012～2015），科技部863計劃評審委員，國家科技獎勵評審專家，國家發改委藥品價格評審中心評審專家，CFDA藥物評審委員，北京肝病學分會藥物性肝病學組組長，北京市科委生物醫藥專業評審委員。30年來致力于肝病和傳染病的臨床和基礎研究。本著理論聯系實際，由看病向看病人的現代醫學模式的轉變，精讀傳染病學及內科學相關基礎與臨床專著，能夠將經典理論熟練應用于臨床，擅長以疾病個體不同特征診治藥物性肝損傷、病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、肝纖維化、肝硬化及其各種并發癥及肝癌等。先后承擔或參與國家十一五及十二五傳染病重大專項課題《逆轉乙肝肝纖維化/肝硬化及阻斷疾病進展的優化治療》2013ZX10002004，《中國大陸醫院住院患者藥物性肝損傷發生及治療現況的回顧性流行病學研究》2012ZX09303-001，北京市科委科技計劃重大項目《早期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化遠期預后的影響及成本效果分析》及國家自然科學基金、首都醫學發展基金等科研項目10余項，作為主要研究者開展CFDA及國際多中心臨床新藥試驗研究10余項；發表學術論文50余篇，主編及參編專著7部。