耐萬古霉素腸球菌血流感染的危險因素分析

徐雪梅，吳思穎，謝 軼，陳知行，馬 瑩，何 超，康 梅

腸球菌為一種需氧及兼性厭氧的革蘭陽性球菌，是定居于人和動物口腔、陰道及腸道的正常菌群之一，廣泛存在于自然界中，作為醫院感染的主要病原菌之一，常引起泌尿系統感染、血流感染、腹腔感染、外科傷口感染、心內膜炎和中樞神經系統感染［1］，病死率高達21.0%～27.5%［2］。近年來，臨床腸球菌屬的分離率不斷增高，已成為醫院感染革蘭陽性菌中僅次于金黃色葡萄球菌的病原菌［3］，更為嚴峻的是耐萬古霉素腸球菌（VRE）的分離率也逐年增高。

VRE為多重耐藥菌，自1988 年首次報道以來，分離率不斷增高［4-5］，2012 年CHINET 中國細菌耐藥性監測顯示，對萬古霉素耐藥的糞腸球菌（VREfa）和屎腸球菌（VREfm）檢出率分別為0.3%和2.5%，美國疾病控制與預防中心（CDC）“2013 年抗生 素耐藥 性威脅”報告中，VREfa 和VREfm 檢出率則高達9%和77%。VRE 引起感染給臨床治療帶來了極大的困難，有研究顯示，對萬古霉素耐藥是腸球菌引起血流感染死亡的獨立危險因素［6-7］。國內雖有一些關于VRE 感染危險因素分析的報道，但沒有針對VRE 引起的血流感染危險因素分析報道。本文通過對2010年8月—2014年8月我院住院患者VRE 血流感染的病例資料進行回顧性分析，旨在了解VRE血流感染的情況，分析其危險因素，為預防和治療VRE 血流感染提供有價值的參考信息。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

將四川大學華西醫院2010年8月—2014年8月住院患者血培養分離出VRE，同時口腔溫度高于37.5℃的31例患者作為研究組（VRE 組）；同期同區域血培養中分離出萬古霉素敏感腸球菌（VSE），同時口腔溫度高于37.5℃的54例患者作為對照組（VSE組）。臨床調查內容包括：年齡、性別、VRE定植、入住重癥監護病房（ICU）、住院時間、白細胞計數、白蛋白、繼發感染、基礎疾病、靜脈置管、腹部外科手術、導尿、全胃腸外營養、抗菌藥物使用情況等。

1.2 菌種鑒定及藥敏試驗

采用法國VITEK-2 Compact全自動微生物鑒定藥敏分析系統進行分析鑒定。抗菌藥物藥敏結果判斷采用2014 年美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）規定的折點。對VITEK-2 Compact藥敏顯示為VRE的菌株，再經萬古霉素E試驗確認。

1.3 統計分析

從實驗室信息系統（LIS）和醫院信息系統（HIS）提取微生物報告數據及病例資料，用SPSS 19.0軟件進行統計分析。單因素分析：對計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。多因素分析：將單因素分析中P 值＜0.05的變量納入Logistic回歸分析，計算比值比（OR）及95% 可信區間（CI）。

2 結果

2.1 細菌和患者分布

腸球菌引起的血流感染住院患者共776例，其中糞腸球菌282例，占36.3%，屎腸球菌494例，占63.7%。VRE引起的血流感染住院患者共31例，其中VREfa 5例，占16.1%，VREfm26例，占83.9%。腸球菌引起的血流感染中VRE在糞腸球菌和屎腸球菌中的分離率分別為1.8%和5.3%。科室分布以ICU 和神經外科為主，其中ICU13例，占41.9%；神經外科4例，占12.9%。4年中由VREfa和VREfm引起的血流感染分別占糞腸球菌和屎腸球菌引起的血流感染比率分別為1.5%、1.6%、1.8%、1.2%和3.8%，4.4%、5.8%、7.1%。見圖1。

圖1 4年中VREfa和VREfm 血流感染占糞腸球菌和屎腸球菌血流感染的比率Figure 1 Prevalence of VREfa in the bloodstream infections caused by E.faecalis and VREfm in the bloodstream infections caused by E.faeciumin 4 years

2.2 藥敏試驗

VRE、VSE 對氨芐西林、紅霉素呈高度耐藥，耐藥率超過80%；對奎奴普丁-達福普汀和利奈唑胺耐藥率低于20%。VRE 對多種抗菌藥物的耐藥率較VSE高。見表1。

2.3 VRE血流感染的臨床危險因素分析

2.3.1 單因素分析 結果顯示，住院時間、入住ICU、靜脈置管、碳青霉烯類暴露、萬古霉素／去甲萬古霉素暴露與VRE血流感染相關，P＜0.05。而年齡，性別，VRE 定植，中性粒細胞數減少，白蛋白降低，繼發感染，腹部外科手術，導尿，全胃腸外營養，糖尿病，器官移植，胰腺炎，胃腸疾病，白血病，慢性腎病，使用青霉素類、頭孢菌素類、β內酰胺-β內酰胺酶抑制劑復合物、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、氨曲南、克林霉素、利奈唑胺、米諾環素、甲硝唑等抗菌藥物均與VRE血流感染無關，P＞0.05。見表2。

表1 VRE、VSE對抗菌藥物耐藥率Table 1 Resistance of vancomycin-resistant and-susceptible Enterococcus strains to antimicrobial agents （%）

表2 VRE血流感染的單因素分析Table 2 Univariate analysis of potential risk factors of the bloodstream infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus

continued table 2

2.3.2 Logistic回歸分析 將單因素分析中P 值＜0.05的變量再進行Logistic回歸分析。結果顯示：靜脈置管是VRE 血流感染的獨立危險因素。見表3。

表3 VRE血流感染的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the risk factors of bloodstream infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus

3 討論

2012年CHINET 中國細菌耐藥性監測結果顯示，VRE在糞腸球菌和屎腸球菌中的分離率分別為0.3%和2.5%［3］，而我院腸球菌引起的血流感染中VRE在糞腸球菌和屎腸球菌中的分離率分別為1.8%和5.3%，明顯高于監測結果，表明VRE 在我院血流感染中形勢更為嚴峻。本文回顧分析了2010年8月—2014年8月我院住院患者VRE引起的血流感染情況，4年中VREfa和VREfm 引起的血流感染占糞腸球菌和屎腸球菌血流感染的比率顯示，VREfa的分離率相對較低，而VREfm 的分離率較高，且呈快速上升趨勢，這與國內外其他文獻報道一致［3，8-10］。

目前認為，VRE感染可能的危險因素為患有嚴重基礎疾病、長期住院、入住ICU、靜脈置管、胸腹腔大手術后、有VRE 定植的患者、接受廣譜抗菌藥物治療、曾口服或靜脈接受萬古霉素治療等［11-12］。本研究在對VRE引起的血流感染危險因素分析中發現：①單因素分析顯示，患者治療過程中采取的某些治療措施，如靜脈置管、碳青霉烯類抗生素暴露和萬古霉素／去甲萬古霉素暴露以及長期住院、入住ICU 等 因素 與VRE 血流感 染相關［11-13］，而患者 的基礎疾病和免疫狀態，如糖尿病、慢性腎病、器官移植、白血病、白蛋白降低、中性粒細胞減少等因素意義不明確［11-12，14-16］，表明治療措施是引起VRE 血流感染的主要危險因素。值得注意的是，腹部外科手術、VRE定植、胃腸疾病等因素均無統計學意義，可以推測引起血流感染的VRE 可能來自環境和醫療器械表面，通過靜脈置管等操作進入血液引起外源性感染，而非來自腸道菌群引起的內源性感染，這與國外報道一致［17］。本研究發現VRE 血流感染的分布主要集中在ICU 和神經外科等科室，也在一定程度上印證了這一觀點。此外，有文獻報道頭孢菌素、環丙沙星、甲硝唑、四環素暴露是引起VRE 感染的危險因 素［13，18-23］，但本研 究未發 現類似現象。②Logistic回歸分析顯示，靜脈置管是VRE 血流感染的獨立危險因素，與國內外其他文獻報道一致［12-13，24］，而單因素分析中顯示與VRE血流感染相關的碳青霉烯類抗生素暴露、萬古霉素／去甲萬古霉素暴露、長期住院、入住ICU 等均非獨立危險因素。可能的原因是長期住院和入住ICU 的患者大多接受過靜脈置管等操作和廣譜抗菌藥物治療，因此并非真正的獨立危險因素。然而碳青霉烯類抗生素暴露和萬古霉素／去甲萬古霉素暴露可能同時與其他因素并存，導致分析中易被其他因素掩蓋。

腸球菌具有固有和獲得性耐藥，其對頭孢菌素類、林可酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物的敏感性低［9，11］。本文對VRE和VSE 臨床常用抗菌藥物的耐藥性進行了分析，結果顯示VRE的耐藥率較VSE 更高，對青霉素G、氨芐西林和紅霉素呈高度耐藥，對奎奴普丁-達福普汀、利奈唑胺較敏感。因此，臨床治療過程中不宜經驗性選擇青霉素G、氨芐西林、紅霉素等治療VRE 引起的血流感染。此外，VRE對高濃度慶大霉素的耐藥率超過75%，臨床在治療VRE引起的血流感染過程中，采用其他抗菌藥物與氨基糖苷類抗生素聯合用藥可能出現治療效果不佳。

綜上所述，隨著VRE 血流感染的發病率逐年上升和其呈現的高度耐藥性，給臨床治療帶來了極大的困難。本研究發現，引起VRE 血流感染的危險因素主要與治療過程中采取的某些治療措施相關，如靜脈置管、碳青霉烯類抗生素暴露和萬古霉素／去甲萬古霉素暴露等，尤其靜脈置管是引起VRE血流感染的獨立危險因素。因此，臨床應合理掌握萬古霉素、碳青霉烯類等抗生素的適應證，加強醫療器械管理和對醫護人員的培訓，提高臨床微生物室的檢測能力，對VRE 定植或感染患者采取隔離管理措施，以防止VRE血流感染的暴發流行［11］。

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