替比夫定阻斷慢性乙肝母嬰傳播研究及其安全性分析

任 娜 胡善雷

河南省傳染病醫院醫務科，河南鄭州 450061

替比夫定阻斷慢性乙肝母嬰傳播研究及其安全性分析

任 娜 胡善雷

河南省傳染病醫院醫務科，河南鄭州 450061

目的 探討孕期女性服用替比夫定后阻斷慢性乙肝母嬰傳播研究及其安全性分析。 方法 92例中晚期妊娠合并乙肝孕婦患者隨機分為實驗組和對照組，每組46例。實驗組孕婦患者在 28 孕周開始，每天服用替比夫定片，產后繼續治療半年，對照組孕婦患者不服用抗病毒藥物，對比孕婦患者入院時與分娩前HBV-DNA轉陰率及ALT復常率；新生兒給予乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗注射治療，對新生兒HBsAg進行檢測并采用Apgar評分了解新生兒的發育情況。 結果 與治療前對比，實驗組患者 ALT﹑HBV-DNA 等指標明顯下降，其中實驗組各指標下降幅度明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組新生兒在出生時﹑出生后6﹑12個月的HBV-DNA陽性率分別為10.87%﹑2.17%﹑0；對照組分別為28.26%﹑21.74%﹑13.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組新生兒在出生時﹑出生后6﹑12個月的HBsAg陽性率分別為8.7%﹑4.35%﹑2.17%；對照組分別為32.61%﹑23.9%﹑15.22%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組新生兒Apgar評分無明顯差異。 結論 替比夫定不僅是治療孕婦慢性乙肝患者的有效藥物，并可阻斷母嬰間HBV垂直傳播且對母嬰安全性高，值得臨床廣泛應用。

替比夫定；慢性乙型肝炎；母嬰傳播；安全

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的臨床常見的傳染性疾病，在我國的具有較高的發病率。HBV的感染方式包括接觸傳染與母嬰傳染等，據文獻報道，我國現有的乙肝患者中有50%以上為母嬰傳染所致[1]。雖然目前對妊娠合并乙肝的孕婦采取在妊娠晚期注射乙肝免疫球蛋白的方法治療以期降低母嬰傳播率，但效果欠佳[2]。為阻斷母嬰傳播對高危新生兒接種乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方法治療，但仍有5%～10%的新生兒出現免疫阻斷失敗[3]。替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷酸類似物，能抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性，具有快速抑制病毒﹑HBeAg血清轉換率高﹑病毒耐藥發生率低和安全性高等特點，是目前唯一被美國FDA批準治療妊娠合并慢性乙肝的藥物[4]，能減少宮內傳染和母嬰傳播率[5]，安全性高[6-7]。本院2011年2月～2014年12月通過使用替比夫定治療92例妊娠合并乙肝孕婦患者，取得良好療效并證明其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年2月～2014年12月在我院產前檢查及分娩的慢性乙肝孕婦患者92例，入選年齡在23～35歲，平均（29.8±2.2）歲。按照患者住院時檔案號進行分組，奇數檔案號為對照組，偶數檔案號為治療組。慢性乙型肝炎診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》規定的標準[8]，HBsAg和HBeAg陽性， 且HBV-DNA≥1.0×106copies/mL，丙氨酸轉氨酶（ALT）在正常上限2倍以上，未曾接受過抗病毒治療。將患有其他肝炎和病毒患者排出。告知相關風險，簽署知情同意書后開始治療。

1.2 治療方法

對照組46例孕婦給予常規保肝藥物治療，實驗組在對照組基礎上從孕28周起給予每天口服600mg替比夫定（北京諾華制藥有限公司，H20070028）至新生兒出生后半年。新生兒出生后1d內各注射乙肝免疫球蛋白200U（上海新興醫藥股份有限公司，S20033057）及重組乙肝疫苗10μg（深圳康泰生物制品股份有限公司，S20110026）并分別于1﹑6個月時再次注射重組乙肝疫苗10μg。

1.3 觀察指標

兩組孕婦在治療前分娩前進行HBV-DNA定量檢測，對HBV-DNA與ALT水平進行比較；新生兒采集靜脈血進行HBV-DNA﹑HBeAg檢測。采用酶聯免疫法檢測乙肝血清病毒標志物，如： HBsAg﹑HBeAg﹑ HBV-DNA檢測采用實時熒光定量PCR檢測系統。

1.4 統計學方法

采用 SPSS17.0 統計學軟件對數據進行統計學分析。計量資料以的形式表示，采用t檢驗；計數資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ALT與HBV-DNA水平比較

治療前，兩組孕婦患者的ALT（t=-0.772 P=0.450）與HBV-DNA水平（t=-3.650 ，P=0.473比較無顯著性差異（P＞0.05），分娩前，實驗組孕婦患者的ALT（t=-14.670 ，P=0.016）與HBVDNA（t=-15.988 ，P=0.021）水平著性低于對照組（P＜0.05）。結果見表1。

表1 兩組ALT與HBV-DNA水平比較

2.2 兩組嬰兒乙肝病毒感染比較

對實驗組和對照組在嬰兒出生時﹑出生后6﹑12個月后的HBV-DNA與HBsAg陽性率檢測，結果表明：實驗組新生兒在出生時﹑出生后6﹑12個月的HBV-DNA陽性率分別為10.87%﹑2.17%﹑0；對照組分別為28.26%﹑21.74%﹑13.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組新生兒在出生時﹑出生后6 12個月的HBsAg陽性率分別為8.7%﹑4.35%﹑2.17對照組分別為32.61%﹑23.9%﹑15.22%，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表2。出生后12個月時實驗組和對照組HBV 母嬰傳播阻斷率分別為97.83%和80.43%，差異有統計學意義（x2=7.180 P=0.007＜0.05）。

表2 兩組嬰兒HBV-DNA與HBsAg陽性率比較[n（%）]

表3 兩組新生兒出生狀態情況

2.3 兩組新生兒出生狀態與孕婦不良反應情況比較

兩組新生兒在身長﹑體重及肌酸升高例數等方面比較無顯著性差（P＞0.05），均無畸形，發育情況良好。結果見表3。兩組孕婦患者用藥期間未出現不良反應情況。

3 討論

目前臨床上對妊娠合并乙肝孕婦患者所產的高危新生兒接種乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方法治療，但仍有5%～10%的接種失敗率。失敗的主要原因是孕婦的HBV-DNA載量過高[9]。所以對于妊娠合并乙肝孕婦患者在妊娠期進行抗病毒治療，能有效降低HBV-DNA水平從而降低母嬰傳播的幾率。由于乙肝患者母體在妊娠期間肝臟負荷加重，會促進病毒復制過程，從而導致肝功能損害進一步加重[10]，使產婦發生產后出血﹑感染以及新生兒營養不良﹑窒息等風險增加，而HBV宮內感染主要發生在胎兒各器官發育趨近成熟的妊娠晚期，所以在妊娠晚期予替比夫定治療能抑制體內HBV復制﹑阻斷宮內感染對新生兒具有保護功能，與此同時對母體肝功能改善，減少不良反應發生[11-12]。

核苷（酸）類似物和干擾素是我國目前抗HBV感染的兩大類藥物，其中替比夫定是核苷（酸）類似物之一，不僅是經FDA批準的治療慢性乙肝的第四種藥物，也是我國惟一批準治療感染HBV的妊娠B級藥物。替比夫定能抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性，具有快速抑制病毒﹑HBeAg血清轉換率高﹑病毒耐藥發生率低等特點。毒理學研究表明替比夫定無致癌性﹑致畸性，對實驗室家兔進行發育病理研究顯示該藥對其胚胎和胎仔發育無不良反應[13-14]。

故本實驗實驗組孕婦在孕期28周后開始服用替比夫定與對照組做對比，治療前，兩組孕婦患者的ALT與HBV-DNA水平比較無顯著性差異（P＞0.05），分娩前，實驗組孕婦患者的ALT與HBV-DNA下降水平著性低于對照組（P＜0.05），提示替比夫定在干預妊娠晚期 HBV 孕婦娩出前ALT與HBV-DNA 水平有顯著的效果，安全可靠。實驗組新生兒在出生時﹑出生后6﹑12個月的HBV-DNA陽性率分別為10.87%﹑2.17%﹑0；對照組分別為28.26%﹑21.74%﹑13.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組新生兒在出生時﹑出生后6﹑12個月的HBsAg陽性率分別為8.7%﹑4.4%﹑2.2%；對照組分別為32.6%﹑23.9%﹑19.6%，差異有統計學意義（P＜0.05）。而且兩組新生兒在身長﹑體重及計算升高例數等方面比較無顯著性差（P＞0.05），均無畸形，發育情況良好。

綜上所述，妊娠合并乙肝孕婦患者在妊娠晚期服用替比夫定，可以有效阻斷 HBV母嬰傳播，并且對母嬰雙方安全無不利影響。可廣泛應用于臨床，同時由于病例數有限，還需用藥時進一步謹慎觀察記錄。

[1] 張麗菊，王玲.替比夫定對妊娠后期乙型肝炎病毒宮內感染的阻斷作用[J].中華肝臟病雜志，2009，17（8）：561-563.

[2] 王得玲.乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的臨床研究現狀[J].實用肝臟病雜志，2010，16（14）：68-69.

[3] ZL，LL，BR. Impact of the implementation of a vaccination strategy on hepatitis B virus infections in China over a 20-year period[J]. Int J Infect Dis，2012，16（2）：e82-e88.

[4] GR H，MK C，W Z，et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol，2011，55（6）：1215-1221.

[5] 陳永利，高霞，李靜.替比夫定聯合乙肝疫苗阻斷乙肝病毒宮內感染[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2014（1）：67-68.

[6] 周泓羽，杜渝平，袁喆.替比夫定對乙型肝炎病毒母嬰阻斷效果的Meta分析[J].第三軍醫大學學報，2013，35（20）：2220-2225.

[7] 彭保安，趙軼，楊小福，等. 替比夫定阻斷乙肝病毒母嬰傳播的療效和安全性研究[J].中國藥學雜志，2012，47（11）：20-23.

[8] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].肝臟，2011，16：1-16.[9] 付冬，李振華，劉敏，等. 孕期乙型肝炎活動患者抗病毒治療對妊娠結局的影響[J].藥物不良反應雜志，2012， 14（3）：149-153.

[10] 李廣明，趙小麗，胡善雷，等. 替比夫定治療慢性乙型肝炎病毒感染孕婦的安全性及有效性評價[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（9）：2169-2171.

[11] 高荷，楊宏偉，王瑋.替比夫定阻斷乙肝母嬰傳播對妊娠結局的影響及安全性評價[J].河北醫藥，2014（15）：2274-2275.

[12] 張彥芳，胡玉紅.替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效和安全性[J].藥物不良反應雜志，2010， 12（3）：157-159.

[13] 姚展成，陳明純，廖文燕，等. 替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內感染效果和安全性研究[J].實用肝臟病雜志，2011，14（4）：259-261.

[14] 江珍云，蔡云峰，高美紅.核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播的臨床觀察[J].中國醫學創新，2014，11（30）：33-35.

Clinical studies on telbivudine blocking effect of mother-toinfant transformation of pregnant women with chronic hepatitis B virus and its safety analysis

REN Na HU Shanlei
Medical Department of the Infectious Disease Hospital of He'nan, Zhengzhou 450061, China

Objective To evaluate the blocking effect of telbivudine on mother-to-infant transformation of pregnant women with chronic hepatitis B virus and its safety analysis after the telbivudine therapy. Methods Ninety-two cases of pregnant women with chronic hepatitis B virus were divided into two groups, forty-six of treatment group and forty-six of control group. Pregnant women in the treatment group were treated with telbivudine 600 mg/d since 28 weeks and lasting for half a year, while the pregnant women in the control group did not take any antiviral drugs, and then comparing the HBV-DNA negative transformation rate and ALT recovery rate of pregnant women before in hospital and giving birth. Babies were injected with HBIG and hepatitis B vaccine. The HBsAg were detected and the developments of the new babies were observed with the use of Apgar score. Results The ALT and HBV-DNA levels were descended of pregnant women with chronic hepatitis B virus after treated with telbivudine, the values of the descending of the treatment group was significantly lower than the control group (P＜0.05). In the treatment group, when new babies were born, 6, and 12 months old, the positive rates of HBV-DNA were 10.87%, 2.17%, 0; the positive rates of the control group were 28.26%, 21.74%, 13.0% (P＜ 0.05). In the treatment group, when new babies were born, 6, and 12 months old, the positive rates of HBsAg were 8.7%﹑4.35%﹑2.17%; the positive rates of the control group were 32.61%﹑23.9%﹑15.22% (P＜0.05). There were no significant differences in the Apgar scores of new babies of two groups. Conclusion Telbivudine is not only effective in treatment of pregnant women with chronic hepatitis B virus but also block mother-to-infant transformation, which was safer and will be widely applied in clinical.

Telbivudine; Chronic hepatitis B virus; Mother-to-infant transformation; Safe

R714.251

A

2095-0616（2015）16-07-04

2015-04-16）

國家十二五“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項子課題（2012ZX10004301-005）。