三種血管活性藥物對膿毒性休克患者血流動力學和組織氧代謝影響的比較

楊 宇，黃有勝，沈其猷

膿毒性休克（septic shock），是由病原微生物及其毒素所引起的以微循環障礙為主要表現的一系列臨床綜合征，是一種分布性休克。若早期不能逆轉休克，可致組織缺氧、代謝紊亂、細胞損壞和多臟器功能衰竭。休克患者雖經過積極的液體復蘇，血壓仍難以維持，需用血管活性藥物治療，以維持適當的動脈血壓輸送，保證內臟灌注和組織氧代謝。臨床上以多巴胺 （dopamine，DA） 和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的應用最為廣泛，但當前對血管活性藥物的臨床選擇和療效評價仍然存在爭議［1］。本研究通過比較DA、NE及NE聯合多巴酚丁胺（dobutamine，DT）治療感染性休克患者血流動力學和組織氧代謝的變化，探討3種血管活性藥物治療膿毒性休克的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年5月—2014年5月在東莞市虎門醫院和東莞市中醫院診斷為膿毒性休克患者48例。男32 例，女 16 例；年齡 22～102 歲，平均（47.3±6.3）歲。 其中腹腔感染24例（包括消化道穿孔感染、腸瘺、急性胰腺炎、膽管感染和肝膿腫），重癥肺炎10例，泌尿系感染6例，外傷性感染3例，血源性感染3例，其他部位感染2例。感染性休克診斷參照2012年美國危重病醫學/歐洲危重病醫學會/美國胸科醫師協會關于全身性感染定義國際會議所制定的標準［2］，排除急性冠脈綜合征、急性肝腎功能衰竭及治療后24 h內死亡者。隨機將入選患者分為A、B、C組3組，每組16例，對入選患者進行急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分。各組在年齡、引起感染性休克的原發灶方面、APACHE Ⅱ評分和血紅蛋白無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 所有患者經過手術和充分的液體復蘇，聯合廣譜抗生素控制感染等綜合治療，使用微泵經中心靜脈泵入血管活性藥物。A 組：DA 5～20 μg/kg·min；B 組：NE 0.05～0.5 μg/kg·min；C 組：NE＋DT 5～15 μg/kg·min。 根據血壓變化調節使用劑量。

1.3 觀察項目 血流動力學指標：患者應用心電監護儀（PHILIP，MP50） 持續監測心率（HR）、血壓（BP）和血氧飽和度。于右鎖骨下（頸內）靜脈穿刺置中心靜脈導管，導管接溫度探頭。自股動脈置入PiCCO導管（4F PV2014L16德國），與溫度探頭分別連接心電監護儀（PHILIP，MP50）的PiCCO監測模塊（Pulsion醫療系統，德國），建立連續心排量監測系統，分別于0、6及24 h各時間點監測血流動力學指標，包括平均動脈壓（MAP）、心排出量（CO）、心排出量指數（CI）、體循環血管阻力指數（SVRI）和血管外肺水指數（EVLWI）等。

氧代謝指標：采用美國 Premier 3000型血氣生化分析儀測0、6及24 h的中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）和乳酸。根據下列公式計算乳酸清除率：乳酸清除率＝（初始血乳酸值－即時血乳酸值）/血乳酸值×100%。根據下列公式計算氧輸送（DO2）：DO2＝1.34×動脈血氧飽和度 SaO2×血紅蛋白 （Hb）×心排出量（CO）×10。

1.4 統計學處理 使用應用 SPSS17.0軟件進行數據統計，計量資料使用獨立樣本t檢驗，其余使用秩和檢驗。計數資料使用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組血流動力學指標變化 各組治療后6 h與治療前（0 h）比較，MAP、CI和SVRI明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后 6 h 各組 MAP、SVRI和 EVLWI組間相比，差異均無統計學意義 （P＞0.05）。24 h C組CI高于其他兩組（P＜0.05）。治療后6 h和24 h B組和C組的HR下降，與0 h相比（P＜0.05）；治療后 24 h A 組HR 增快，與 0 h 相比（P＜0.05）；24 h A 組 HR 明顯高于其他兩組（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 各組組織氧代謝指標變化 治療后6 h A組的 DO2與其他兩組差異均無統計學意義（P＞0.05），24 h A 組的 DO2明顯低于其他兩組（P＜0.01）；治療后 6 h和 24 h A 組的 ScvO2值明顯低于其他兩組（P＜0.01）。6 h和24 h A組的乳酸值明顯高于其他兩組 （P＜0.01）；6 h和24 h C組乳酸清除率高于其他兩組（P＜0.05）。 見表 2。

3 討 論

膿毒性休克，又稱感染性休克，是由病原微生物及其毒素所引起以微循環障礙為主要表現的一系列血流動力學紊亂綜合征；是一種分布性休克，以血流分布異常、動一靜脈短路和組織低灌注為主要特征。目前循環支持治療仍以充分液體復蘇基礎上應用血管活性藥物為治療膿毒性休克的主要原則。究竟哪一種血管活性藥物更能改善組織氧利用一直存在爭議。理想的血管活性藥物應符合：①迅速提高血壓，改善心和腦血流灌注；②改善或增加腎和腸道等內臟器官的血流灌注，糾正組織缺氧，防止多器官功能衰竭（MODS）發生。2007年中華醫學會重癥醫學分會制訂的 《成人嚴重感染與感染性休克血流動力學監測與支持指南》，推薦使用NA和DA作為首選縮血管藥物，來糾正感染性休克低血壓［3］。2008年由歐洲危重病醫學會 （ESICM）/美國危重病醫學會/美國胸科醫師協會共同制定的《2008年嚴重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》中，推薦NE和DA以維持平均動脈壓≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）， 盡管液體復蘇并結合強心 /升壓治療后心排血量仍低時給予DT增加心肌收縮性。不使用小劑量DA保護腎功能［4］。在《2012年嚴重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》中，推薦NE作為糾正低血壓的首選藥物；DA不作為首選，而僅當患者心排出量低且心律失常發生風險較低情況下才考慮使用DA［2］。從上述推薦中發現，使用α受體激動藥（NE）作為首選，而非β受體激動藥（異丙腎上腺素）或α、β受體激動藥（腎上腺素），隨著近年來研究的深入，對于血管活性藥物在膿毒癥休克中的選擇也在不斷改變。

筆者通過比較應用DA、NE和NE＋DT對膿毒性休克患者血流動力學和組織氧代謝的變化，以尋找更好改善患者血流動力學及組織氧代謝的血管活性藥物。研究結果發現，各組治療后6 h與治療前比較，MAP、CI和SVRI明顯升高，差異有統計學意義；治療后6 h各組MAP、SVRI和EVLWI組間相比，差異均無統計學意義。24 h C組CI高于其他兩組。說明各血管活性藥物均能較好地改善膿毒性休克患者的血流動力學指標。治療后6 h和24 h B組和C組的HR下降，與0 h相比，差異有統計學意義；治療后24 h A組HR增快，與0 h相比，差異有統計學意義；A組HR明顯高于其他兩組。因為不同劑量的DA的藥理機制不同，1～15 g/kg·min的DA主要興奮β受體和DA受體，可以產生正性肌力作用，擴張內臟血管，進而改善內臟血流和氧氣輸送量。而當DA劑量＞15 g/kg·min時主要興奮α和β受體，收縮冠狀動脈系統，減少心肌灌注，而β受體興奮可以增快心率，甚至心律失常［5］。心率增快也會增加心肌做功和心肌耗氧，加重心肌損傷，又會進一步影響心排指數。NE是作用于α受體，通過增加體循環血管阻力指數（SVRI）而增加血壓，改善組織灌注。對β受體的激動作用較弱且作用時間持久，不會明顯影響心率， 很少引起心律失常。DT在小劑量使用時 （＜15 μg/kg·min）主要作用于β1受體，產生正性肌力作用，增強心肌收縮和增加搏出量。感染性休克患者常常伴有心肌損傷、心功能不全。NE聯合DT應用，既可增加心排量，又可升高血壓，從而達到改善組織灌注的目的。

組織氧代謝失衡反映機體微循環水平障礙和細胞代謝功能失調，后者已經被視為嚴重感染和休克的重要治療目標，NE在改善組織氧代謝方面的優勢將有助于提高臨床療效和改善患者預后。此外，NE較DA能提高ScvO2和乳酸清除率，ScvO2下降不僅反映炎性反應造成的組織缺氧，還反映心排出量下降，因為ScvO2與CI及每搏指數也具有很高的相關性［6］；近年還發現ScvO2與炎癥導致的多臟器線粒體損傷有關［7］。乳酸清除率是另一個反映組織氧代謝和預后預測的重要指標，與ScvO2在膿毒癥及感染性休克患者臨床監測中具有同等重要的意義［8］。NE增高感染性休克患者ScvO2和乳酸清除率，提示NE能夠更加有效地改善組織缺氧、血流動力學以及細胞功能障礙，對患者預后更有益。在本研究中，A組6 h和24 h的ScvO2值明顯低于其他兩組。治療后A組的乳酸值明顯高于其他兩組；C組乳酸清除率高于其他兩組；NE聯合DT應用能降低感染性休克患者血乳酸濃度的可能原因為：①應用NE后使動靜脈短路的血管收縮分流減少，內臟缺血得到改善，乳酸產生減少；②內臟血供改善后，流經肝血液增加，肝攝取、代謝乳酸功能增強使乳酸濃度下降；③膿毒性休克患者常伴有心功能不全，DT興奮β1受體，增強心肌收縮力，改善心功能，增加CI，而不明顯增加組織氧耗，使組織器官缺血缺氧減輕，乳酸產生減少；同時興奮β2受體改善內臟血供，內臟血供增加對血乳酸攝取、代謝增加，動脈血乳酸濃度下降。然而膿毒性休克患者血壓普遍降低，但DT升高血壓作用弱，因此應與NE聯用。

表1 各組患者不同時間點血流動力學變化（±s）

表1 各組患者不同時間點血流動力學變化（±s）

注：與 0 h 相比，＊P＜0.05；與其他兩組同比，＃P＜0.05

組別 HR（次 /min） MAP（mmHg） CO（L/min） CI（L/min·m2） SVRI（dyn·s/cm5·m2） EVLWI（ml/kg）0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h A 組 121±18 122±14 131±7＊＃ 61±12 73±13＊ 88±19 4.2±0.2 5.4±0.3＊ 5.3±0.3 2.6±0.6 3.4±0.8＊3.3±0.1 848±209 1161±269＊1201±217 4.2±1.6 7.9±1.2 8.8±1.4 B 組 120±19 102±9 95±8 60±11 74±15＊ 92±15 4.3±0.1 5.6±0.1＊ 5.7±0.1 2.7±0.5 3.5±1.0＊3.6±1.1 832±119 1261±253＊1272±151 4.3±1.2 7.7±1.0 8.9±1.2 C 組 119±17 101±11＊ 94±7＊ 60±10 74±14＊ 95±10 4.2±0.3 6.2±0.2＊ 6.3±0.1 2.6±0.7 4.0±1.1＊3.8±0.3＃829±201 1331±271＊1281±211 4.4±1.0 7.5±1.0 8.6±1.6

表2 各組患者不同時間點氧代謝指標變化（±s）

表2 各組患者不同時間點氧代謝指標變化（±s）

注：與其他兩組相比，△P＞0.05，▲P＜0.01

組別 DO2（mL/min） ScvO2（%） Lac（mmol/L） Lac清除率（%）0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 6 h 24 h A 組 813.3±64.7 930.6±59.3△ 898.6±54.3▲ 50±6 65±8 67±4 5.89±2.11 4.97±0.73 3.58±0.87 15.62±2.13 39.21±2.10 B 組 808.8±65.2 891.0±41.6 991.0±42.6 52±5 70±7 72±6 5.87±2.09 4.26±0.96 3.00±0.71 27.33±1.01 48.89±1.13 C 組 815.6±63.2 941.0±61.6 1046.0±51.7 51±5 74±9 76±4 5.94±2.14 3.84±0.61 2.70±0.25 35.35±2.17 54.55±2.01

綜上所述，NE能較好地改善膿毒性休克患者的血流動力學和組織氧代謝指標。當患者合并低心排時，NE與DT聯合應用的綜合效果優于單獨使用DA或NE，是理想的選擇。

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