多頭并進的大腸癌防治預案

趙思媛　翁任楠　馬晉平/編譯

多頭并進的大腸癌防治預案

趙思媛翁任楠馬晉平/編譯

良好的生活方式有助于防范罹患大腸癌的風險。然而，事實上很難證明這些活動是致使風險降低的原因

●藥物、生活方式以及其他措施可以改變甚至降低大腸癌的患病風險。當然，目前關于這方面的證據還有待后續研究的支持。

在賓夕法尼亞州匹茲堡大學的一間診所內,胃腸病學家羅伯特·舍恩（Robert Schoen）在嘗試為高危患者注射疫苗來抵抗結腸癌——一個療程三次注射后,他希望通過增強病人的免疫系統以使其識別、定位和破壞癌癥初始階段的病理因素,阻止其繼續發展或擴散。

與大腸癌治療相比，舍恩的實驗——第一次檢驗免疫治療是否有助于預防結腸癌。這是過去二十年里眾多致力于癌癥預防的研究之一。

“從公共健康角度來說，預防是我們所能做的最重要的措施之一，但要在這個領域得到相關證據，難度也是最大的。”在加州大學歐文分校從事大腸癌預防和治療研究的杰森·澤爾（Jason Zell）說。一旦涉及到疾病的預防時，就一時很難運用諸如雙盲、安慰劑對照等試驗。特別是針對癌癥,可能在某個具體的個體上要花上幾十年的時間。

理論上，大腸癌在很大程度上是可以預防的。過去三十年的臨床試驗和觀察研究表明,藥物營養補充劑、飲食和運動可以避免這種致命的疾病。然而，挑戰就在于確定它的起因并證明其有效性，從而因人而異，為那些高風險人群尋找最適當的干預措施。

最初,許多科學家認為,預防大腸癌的最大希望是基于我們攝取的飲食基礎元素。然而，這些日常食物的營養成分,可能不會從始至終都對人體有利。比如，葉酸鹽(葉酸的衍生物)可以在疾病的早期階段提供保護,一旦腫瘤細胞出現后，它實際上會助其生長。一項肺癌預防研究的大規模實驗顯示,β-胡蘿卜素不僅無助于預防,它似乎還會增加疾病和罹患中風的風險。

此外，幾乎沒有科學家擁有大量資金去支持大規模且耗時的實驗項目來證明預防的有效性。“有效事件的發生與進展需要一定的時間,而且組織并完成一個有實際結果的實驗非常困難。”明尼蘇達州羅徹斯特市梅奧醫學中心的預防服務主管、胃腸病學家保羅·林伯格（Paul Limburg）說。就大腸癌的預防研究，他認為，為了在更合理的時間跨度內檢測預防效果，大多數人選擇了替代研究，即減少癌前息肉（腺瘤）的發病率。

目前而言,早期發現大腸癌的最好辦法是結腸鏡檢查。癌癥幾乎總是從大腸內壁生長的良性息肉開始。這種疾病的進程很緩慢,定期結腸鏡檢查能防止76%和90%的惡性病例發展到更為嚴重的程度。

問題是，沒有更多的人參與這項檢查篩查。在美國,只有65%被建議進行結腸鏡檢查的人會定期檢查。至于其他人，甚至是那些定期檢查的人,如果再進行一種被稱為化學預防的方法，可以更好地拯救生命。林伯格說：“除了鏡檢之外，進行化學預防是有意義的。理想的化學藥物會延長篩查的間隔時間。”研究人員試圖尋找這些化學藥物,但這個過程是復雜的——可能存在引發癌癥的分子途徑,甚至存在更多潛在的分子靶標。

抑制炎癥活性

馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院從事大腸癌預防研究的安德烈·陳（Andrew Chan）認為，與其他癌癥相比，盡管大腸癌很復雜,但有證據顯示藥物可以進行預防。早期研究表明,預防大腸癌的最好方法是抑制促進炎癥的酶的活性,如前列腺素和環氧酶COX-1和COX-2等促進異常細胞生長的酶。迄今為止，有長期療效的抗炎劑是小劑量的阿司匹林。

過去的二十年里，有大量研究表明,每天服用一定劑量的阿司匹林（十年甚至以上），可以降低50%罹患大腸癌的風險,但其有效性會受到遺傳因素的影響。2015年3月發表的一項研究發現,阿司匹林和其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)對部分15號染色體有特定基因變異的人群未無效。此外,長期服用阿司匹林會引起消化道出血。只有當患者家族性致癌風險超過消化道出血風險，或曾經發現過腸道息肉，腫瘤專家才推薦服用阿司匹林。

為了更安全地長期使用阿司匹林，且又能避免其副作用，休斯頓得克薩斯大學健康科學中心的萊納·利希滕伯格（Lenard Lichtenberger）及其同事,針對胃內壁和腸細胞膜脂質可預防器官損傷和阿司匹林侵蝕內壁的特性，他們把阿司匹林與卵磷脂（不干擾藥物吸收的同時保護粘膜）融合后開發出一種處方藥。

包括休斯頓PLx制藥公司開發的預防心血管疾病藥物（非處方阿司匹林，2012年經美國食品和藥物管理局批準），得克薩斯大學團隊目前正在進行動物實驗，以評估該藥是否在預防大腸癌中有效，他們希望在未來幾年內進行臨床試驗。

除了阿司匹林，非甾體類抗炎藥也被證明可有效降低罹患大腸癌的風險,如布洛芬和COX-2抑制劑。其他一些非甾體抗炎藥的療效則較差——可降低20-30%的致癌風險,其副作用會增加胃腸道出血等風險。塞來昔布，作為目前最好的研究藥劑之一,可以減少出血的風險，但會增加心血管并發癥如心臟病發作和中風的風險。

舒林酸是一個應用前景較好的非甾體類抗炎藥，它不僅能抑制COX酶,也有助于消除結腸等器官上皮組織的多胺分子。高濃度的多胺與致癌作用有相關性，對多胺的抑制可以阻礙小鼠結腸等癌癥的發展。

在一項為期三年的有癌前息肉病史的375名人員參與的試驗中，澤爾等人對舒林酸和依氟鳥氨酸（一種抑制多胺生成的藥物）組合藥物的預防效果進行了測試。與對照組相比，這種藥物減少了70%腺瘤復發和92%晚期腺瘤的發展。澤爾目前正在進行一個有1 300人參與的實驗，來探究這種藥物是否可以預防大腸癌的復發。這項實驗預計在2019年結束。

現實生活依據

良好的生活方式也是預防疾病的手段之一。比如，經常鍛煉、少吃紅肉或加工肉類的人，其患大腸癌的概率很低。然而，盡管健康的習慣與降低患病率之間有很強的關聯性，事實上卻很難證明這些活動導致風險降低的真正原因。

比如，研究人員通過采訪或問卷收集人們的日常藥物使用、飲食和鍛煉等相關信息，然后對這些行為和結果之間是否存有聯系進行評估。實際上這種調查方式屬于觀察性研究。圣路易斯華盛頓大學癌癥防控和流行病學家格雷厄姆·科爾迪茨(Graham Colditz)曾在美國進行過類似的研究，他說：“當我們將相關數據與肥胖、運動、加工肉類攝入量、酗酒和吸煙情況進行比對后，我們發現，80%的結腸癌實際上是可預防的。”

研究還發現,特定的飲食習慣似乎與一小部分大腸癌相關聯：6%與吃紅肉有關,5%歸因于酒精，但究竟是如何引發癌癥的作用機制尚不清楚。一些研究表明，攝入鐵含量較高的紅肉在增加細胞生長的同時促進了腫瘤的發生；酒精的代謝產物則直接作用于DNA。而最近的一項有超過7.7萬人參與的研究似乎解答了上述問題，他們不抽煙不喝酒,吃魚類而不吃肉類，幾乎降低了50%大腸癌的患病風險。

就肥胖和缺乏鍛煉而言，其主要和葡萄糖代謝相關。在正常的生理情況下，身體依賴胰島素降低血液中的葡萄糖水平，但這一過程似乎也能刺激癌細胞的生長,結腸似乎對胰島素的增加特別敏感。但鍛煉可以停止甚至逆轉這一循環。經常鍛煉的人,其身體細胞對胰島素更敏感，能夠改善葡萄糖代謝能力。此外,肌肉收縮也會消耗更多的葡萄糖。科爾迪茨說：“我們通過觀察胰島素血液指標，發現這與隨后發生的結腸癌具有關聯性。運動直接影響葡萄糖的代謝。”

在其他研究中,從哈佛護士健康研究（一個超過20萬名護士參與的長期項目,評估各種因素是如何影響生殖健康的）項目中得到的數據，研究人員也發現鍛煉和降低罹患大腸癌（原發和復發）風險之間有著很強的關聯性。

包括由加拿大艾伯塔大學克里·庫爾尼亞（Kerry Courneya）領導的CHALLENGE實驗，即通過已經治愈的II期和III期結腸癌患者是否受益于鍛煉的干預，研究人員希望用6-8年的時間得到運動是如何助益于這些幸存者的最權威答案。

筑好防御體系

胰島素代謝和癌癥之間存在的關聯促使人們思考現有的藥物是否可以預防大腸癌。加拿大麥吉爾大學的腫瘤學家邁克爾·波拉克（Michael Pollak）正在檢驗二甲雙胍，一種抑制過量葡萄糖生成的糖尿病治療藥物是否具有相關的效用。

然而,二甲雙胍對于預防大腸癌的作用仍然是未知的。根據有限的體外研究證據顯示,二甲雙胍存在的情況下結腸上皮細胞增殖較慢——與細胞癌變發生時相反，即服用二甲雙胍一個月可明顯降低結腸上皮細胞的增殖，這已被波拉克等人證實（二甲雙胍同時也被證明能增加結腸的葡萄糖攝取能力）。

對于癌癥的預防，鈣和維生素D這兩種補充劑也喚起了人們希望，盡管研究結果喜憂參半。在2014年美國癌癥研究學會（AACR）的一次會議上，北卡羅來納大學教堂山分校的臨床流行病學家約翰·巴倫（John Baron）的報告令人失望。在一項有2 200人參與的實驗中，即觀察鈣和維生素D的疾病預防潛能，然而他卻發現，不管這兩種的其中任何一種,還是兩者組合，都未能明顯減少腺瘤的發生。巴倫說：“有很多觀察數據表明，維生素D可能有潛在危險。同樣的結論對鈣也適用。”

這些數據讓研究人員感到沮喪，盡管針對癌癥預防的食物和膳食補充劑曾獲得很大的關注，尤其是對于胃腸道癌癥。迄今為止，仍還沒有完全成功的實驗。

在上述這些正在研究的預防大腸癌的方法中，最有趣的或許是匹茲堡大學開發的疫苗。舍恩認為，對癌癥治療有推動作用的免疫療法——幫助患者的免疫系統識別并攻擊癌細胞的特異抗原——可以從源頭阻止大腸癌的發生。在疾病早期階段，即腺瘤發展為惡性腫瘤之前，通過疫苗促使免疫系統產生對抗癌前細胞所表達的抗原抗體。

目前，舍恩的工作重心放在一種稱做MUC1的蛋白質上（這種蛋白質存在于大腸腺瘤上）。在一項包括40位曾進行過進行期腺瘤切除患者的早期試驗中，研究人員給受試者三個劑量的疫苗并測定其免疫應答反應，一年后，再給患者注射一種激發劑。他們發現，其中近一半的受試者表現出顯著的免疫效應。舍恩及同事說這種“記憶”意味著，如果一個接種過疫苗的患者生成一種表達MUC1的腺瘤，其免疫系統可能會識別并攻擊表達該蛋白的細胞，從而防止癌癥發生或發展。

初步結果顯現出疫苗的廣闊前景。舍恩和他的同事現正在進行一項多中心試驗，以確定該疫苗是否可以預防腺瘤的復發。而許多研究人員認為，預防大腸癌的最佳選擇可能是幾種方法的組合。或許并不存在一種終極的普適性預防方法。如果正確使用組合方案，很可能會走出一條預防大腸癌的新路。

[資料來源：Nature][責任編輯：則鳴]