圍術期強化阿托伐他汀治療對AMI患者急診PCI術后Lp-PLA2及炎癥因子的影響

單瑞 ，吳尚勤 ，程愛娟 △

不穩定斑塊破裂是急性心肌梗死(AMI)發生的主要機制[1]，而機體炎癥反應是斑塊破裂的決定因素[2]。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是新發現的心血管特異性炎癥標志物，能促進冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展，是斑塊不穩定的標志[3]，在AMI患者表達顯著增加[4]。長期應用他汀類藥物治療能穩定粥樣斑塊，但圍術期大劑量他汀類藥物對AMI患者急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后急性期斑塊穩定性的影響尚少見報道。本研究旨在比較AMI患者急診PCI治療前后血清Lp-PLA2、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、丙氨酸轉氨酶(ALT)及天冬氨酸轉氨酶(AST)的變化，觀察圍術期強化阿托伐他汀治療抗炎及穩定斑塊的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續入選2011年10月—2013年8月因AMI就診于本院并行急診PCI的患者65例，其中男32例，女33例，年齡60～90歲，平均(70.62±6.49)歲。心功能Killip分級Ⅰ級61例，Ⅱ級2例，Ⅲ級1例，Ⅳ級1例。按照中國2010急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南確診。排除標準：（1）伴隨感染性疾病、風濕免疫性疾病或惡性腫瘤。（2）既往嚴重肝、腎功能障礙患者。（3）近1個月服用他汀或其他調脂藥物或具有抗炎抗氧化作用的藥物。將入選患者按隨機數字表法分為標準組和強化組，治療前2組患者的一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有入選患者術前均頓服300 mg阿司匹林(拜耳醫藥)及300 mg氯吡格雷(賽諾菲制藥)。標準組和強化組分別于術前加服阿托伐他汀(輝瑞制藥)20 mg和40 mg，并行急診PCI治療。PCI術后均按照急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南給予規范的抗心肌缺血、抗栓及對癥治療。標準組和強化組術后分別繼續長期給予阿托伐他汀20 mg和 40 mg口服，1次/24 h。

1.2.2 血標本采集和檢測 患者分別于治療前和PCI術后72 h采取肘正中靜脈血5 mL，置促凝管內，室溫靜置1 h后于1 000×g離心15 min，取上清置于-20℃冰凍保存備檢。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清Lp-PLA2，試劑盒購自天津康爾克生物科技有限公司；放射免疫法測定IL-6、TNF-α，試劑盒購自北京北方生物技術研究所；其余指標則由我院檢驗科應用全自動生化分析儀同批檢測。

1.3 統計學方法 全部數據應用SPSS 20.0軟件包進行統計學處理。計數資料以例(%)表示，采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以均數±標準差(±ss)表示。2組均數的比較采用兩獨立樣本資料t檢驗，同組術前與術后指標比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PCI治療前后 Lp-PLA2、IL-6及 TNF-α水平變化 標準組與強化組治療前血清Lp-PLA2、IL-6及TNF-α水平差異無統計學意義(P＞0.05)。2組患者PCI術后 Lp-PLA2、IL-6及 TNF-α較術前均升高，且標準組較強化組升高更明顯，差異有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.2 安全性評價 與治療前比較，2組患者PCI術后ALT及AST均升高(均P＜0.05)，但治療后2組間ALT、AST差異無統計學意義(均P＞0.05)，見表3。治療前和PCI術后均無ALT、AST升高大于正常值3倍及以上、肌痛及橫紋肌溶解等不良反應發生。

3 討論

炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化的形成和進展中起關鍵作用，炎癥細胞聚集產生炎癥因子，引起壞死核心擴大、纖維帽降解，導致不穩定斑塊破裂[2]。研究發現，AMI患者梗死相關動脈多為輕中度狹窄，而不穩定斑塊破裂是AMI發生的主要機制[1]。

Tab.1 Comparison of general clinical data between two groups表1 2組患者一般臨床資料比較

Tab.2 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between two groups表2 2組患者治療前后炎癥因子比較 (±ss)

Tab.2 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between two groups表2 2組患者治療前后炎癥因子比較 (±ss)

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；t1為 2 組間比較，t2為組內治療前后比較；表3 同

標準組強化組 185.8±54.6 197.5±44.3 0.954 239.9±36.0 223.3±28.8 2.056＊32 33 7.727＊＊3.831＊＊t1 15.614＊＊16.765＊＊6.237＊＊4.530＊＊135.0±31.4 132.9±26.8 0.286 223.6±29.8 207.6±13.4 2.816＊＊9.42±2.76 9.11±3.02 0.426 13.24±2.97 11.32±2.28 2.472＊

Tab.3 Comparison of liver function before and after treatment between two groups表3 2組患者治療前后肝功能比較 (±ss)

Tab.3 Comparison of liver function before and after treatment between two groups表3 2組患者治療前后肝功能比較 (±ss)

標準組強化組21.7±9.9 19.9±7.2 0.861 35.7±7.5 37.5±11.1 0.736 32 33 9.882＊＊8.414＊＊10.781＊＊11.059＊＊t1 22.0±4.9 24.1±6.3 1.524 57.6±17.6 64.2±20.2 1.400

Lp-PLA2是新發現的獨立于傳統危險因素的心血管特異性炎癥標志物，其在急性心梗患者冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊壞死核心區及周圍巨噬細胞中表達增多[1]，是斑塊穩定性的新型標志物。Lp-PLA2水解氧化低密度脂蛋白生成溶血磷脂酰膽堿(lyso?phosphatidylcho-lines,lysoPCs)和氧化型游離脂肪酸。溶血磷脂酰膽堿能作為促炎介質，能刺激黏附分子和其他細胞因子的產生，吸引單核巨噬細胞聚集并進一步演變成泡沫細胞，凋亡的泡沫細胞聚集形成動脈粥樣硬化斑塊。同時促進炎癥因子釋放增多，降解纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質，誘導血管內皮細胞和平滑肌細胞凋亡，斑塊纖維帽變薄，促使易損斑塊破裂，導致血栓形成和急性心血管事件發生。

TNF-α和IL-6作為促炎性細胞因子具有廣泛的生物學效應，在AMI患者顯著增加，預示高死亡風險[5]。IL-6能激活中性粒細胞，同時使冠狀動脈粥樣硬化斑塊纖維帽中基質金屬蛋白酶（MMPs）及TNF-α分泌增多，導致斑塊不穩定增加[6]。動物實驗發現，結扎大鼠冠狀動脈可導致TNF-α短時間(30 min)內即明顯增加，且與心肌梗死急性期心室顫動的發生密切相關[7]，心肌缺血能促進其表達。研究顯示，Lp-PLA2能使機體 IL-6[8]和 TNF-α[9]生成增多，而IL-6和TNF-α能反向促進Lp-PLA2表達[10]，形成一個惡性循環。

本研究結果顯示，與治療前相比，2組患者血清Lp-PLA2、IL-6和TNF-α均升高明顯，且標準組升高較強化組更顯著。急診PCI治療是急性心肌梗死患者血運重建的有效方法，能及時挽救瀕死心肌，但PCI治療能促進局部斑塊重構，誘導和加重局部炎癥反應。AMI患者急診PCI術后炎癥反應增強機制可能為AMI急性期氧化應激及炎癥反應增強，大量炎癥因子釋放；PCI機械性改變局部斑塊結構，導致斑塊破裂，繼發炎癥反應；損傷動脈內皮，促進炎癥細胞聚集，釋放炎癥因子；形成缺血再灌注模型，炎癥細胞活化，導致再灌注損傷。

他汀類藥物除具有調脂作用外，還具有抑制炎癥細胞浸潤、減少炎癥因子釋放、改善血管內皮功能及抑制斑塊進展等多效性[11]。急性冠脈綜合征患者PCI術前應用他汀類藥物能減輕炎癥反應，減少術后心血管事件發生[12]，但他汀類藥物對AMI患者急性期斑塊穩定性的影響少見報道。研究證實，長期他汀治療能降低LDL-C的同時縮小斑塊體積[13]，Lp-PLA2的特異性抑制劑能降低溶血磷脂酰膽堿的水平，抑制巨噬細胞和T淋巴細胞功能相關基因表達，使斑塊壞死核心減少，斑塊體積縮小，穩定斑塊，且對血脂無明顯影響[14]。本研究顯示，圍術期高劑量阿托伐他汀能降低急診PCI患者急性期血清Lp-PLA2水平，從而發揮急性期穩定斑塊的作用。

本研究結果顯示，AMI患者急診PCI術后72 h血清ALT、AST較術前明顯升高，但術后2組間差別無統計學意義；隨訪至術后1周發現血清ALT、AST逐漸降低至正常水平，且隨訪期間未出現升高大于正常值3倍及以上、肌痛及橫紋肌溶解等不良情況。2012年，美國食品藥品管理局(FDA)認為個別患者服用他汀類藥物所致的嚴重肝損傷，是少見并且不可預知的，常規周期性監測肝酶水平，似乎不能有效發現或預防嚴重肝損傷。但是由于老年人常有自身功能的減退，所以老年患者服用降脂藥物的安全性仍需要格外關注，以防不良事件發生。本研究時間較短，未能觀察長期大劑量應用他汀類藥物對斑塊穩定性及患者肝功能的影響，所以對老年患者仍需密切監測肝功能，及時調整他汀類藥物用量。

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