心得安聯(lián)合艾狄莫尼預(yù)防肝硬化門脈高壓性再出血的臨床研究

周小平 王梅鳳 潘金霞 周新明廣東省佛岡縣中醫(yī)院內(nèi)科，廣東佛岡 511600

心得安聯(lián)合艾狄莫尼預(yù)防肝硬化門脈高壓性再出血的臨床研究

周小平 王梅鳳 潘金霞 周新明
廣東省佛岡縣中醫(yī)院內(nèi)科，廣東佛岡 511600

目的 研究心得安（普萘洛爾）聯(lián)合艾狄莫尼（單硝酸異山梨酯緩釋膠囊）預(yù)防肝硬化門脈高壓性再出血的療效。 方法 將78例肝硬化門脈高壓性再出血病例隨機(jī)分成治療組39例，對(duì)照組39例，兩組常規(guī)治療相同。對(duì)照組給予心得安起始量15mg/d，分3次口服，每2天加量50%，用藥后目標(biāo)為心率較原心率減慢25%但心率≥60次/min。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服艾狄莫尼起始量20mg/d，3d后直接加至40mg/d，1次口服。隨訪再出血、再出血后死亡情況，如出現(xiàn)出血，則收住院治療。 結(jié)果 治療組2年后再出血發(fā)生率為20.5%、再出血后死亡率為5.1%，對(duì)照組2年后再出血發(fā)生率為41.0%、再出血后死亡率為23.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 心得安聯(lián)合艾狄莫尼預(yù)防肝硬化門脈高壓性再出血療效確切，優(yōu)于單獨(dú)使用心得安的療效，且副作用較小，服用方便，價(jià)格便宜，值得推廣應(yīng)用。

心得安；艾狄莫尼；肝硬化；門脈高壓；再出血

肝硬化門脈高壓（PHT）性再出血臨床治療較為棘手，為探討更好的治療方法，2010年1月～2014年12月筆者用心得安聯(lián)合艾狄莫尼預(yù)防肝硬化PHT性再出血取得一些效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

我院內(nèi)科2010年1月～2012年12月因肝硬化PHT性出血住院治療后緩解的病例78例，經(jīng)多種檢查確診為肝硬化失代償期并有PHT存在，Child-Pugh分級(jí)為 A級(jí)或B級(jí)，所選病例均除外COPD、支氣管哮喘、低血壓、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、糖尿病及嚴(yán)重肝腎功能損害等情況。年齡37～83歲，平均49歲；其中男48例，女30例。78例病例隨機(jī)分為治療組39例，對(duì)照組39例，治療組與對(duì)照組在性別、年齡、癥狀體征、肝功能及Child-Pugh分級(jí)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

兩組肝硬化PHT的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《現(xiàn)代消化病學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 治療方法

兩組均在經(jīng)住院治療后，停止消化道出血后第7天開始接收治療，且患者生命體征平穩(wěn)。治療組與對(duì)照組的一般基礎(chǔ)治療均相同（包括保肝、對(duì)癥支持、利尿、制酸等治療），對(duì)照組再給予心得安片（片劑，10mg/片，江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，H32020133）起始量15mg/d，分3次口服，每隔2天增加原劑量的50%，最大劑量至100mg/d；用藥后目標(biāo)心率下降25%（但心率≥60次/min）。治療組為對(duì)照組加口服艾狄莫尼（緩釋膠囊制劑，20mg/片，上海愛的發(fā)制藥有限公司，H19991019）起始量20mg/d，3d后直接加至 40mg/d，1次口服。

1.4療效判斷

兩組采用以上方法治療后每月隨訪一次，觀察指標(biāo)：再出血、再出血后死亡，不良反應(yīng)情況。隨訪時(shí)間：兩年（如在此時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)出血?jiǎng)t退出觀察，收住院醫(yī)治），本研究為方便起見，只選取對(duì)兩組治療后具有代表意義的12、18、24個(gè)月的再出血情況及再出血后死亡情況進(jìn)行比較。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療后情況比較

治療組與對(duì)照組在治療后12、18、24個(gè)月的再出血及再出血后死亡情況比較，治療組的再出血率及再出血后死亡率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療后再出血及再出血后死亡情況比較[n（%）]

2.2治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)情況比較

治療組出現(xiàn)輕度低血壓2例（5.1%），胃腸道不適3例（7.7%），ALT輕度升高1例（2.6%），總不良反應(yīng)率為15.4%（6/39）；對(duì)照組出現(xiàn)低血壓1例（2.6%），心率減慢2例（5.1%），胃腸道不適2例（5.1%），總不良反應(yīng)率為12.8%（5/39）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

正常肝臟具有雙重血供：靜脈血主要來自門靜脈，占肝臟血供2/3；動(dòng)脈血來自肝動(dòng)脈，占肝臟血供1/3，并提供30%～60%氧供[2]。目前，在我國由于病毒性肝炎常見，肝炎后肝硬化仍是引起PHT的主要病因，其發(fā)生機(jī)制主要是肝硬化時(shí)門靜脈系統(tǒng)血流受阻和（或）血流量增加[3]，即肝內(nèi)及門靜脈側(cè)支血管阻力增加和（或）體循環(huán)血管擴(kuò)張引起內(nèi)臟血流增加所致。肝靜脈-門靜脈壓力梯度（HVPG）＜12mm Hg時(shí)，PHT相關(guān)的并發(fā)癥較小[4]。最新研究顯示，肝臟功能儲(chǔ)備及HVPG是決定PHT性出血的重要因素。食管胃底靜脈曲張破裂出血是PHT的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為25%～30%，不經(jīng)治療者首次出血后再次出血發(fā)生率約為60%，5年生存率很低。肝硬化PHT性再出血是臨床危重癥，為肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥，治療十分困難，死亡率高[5]。近年來，隨著對(duì)肝硬化性PHT理論研究的進(jìn)展，認(rèn)識(shí)到更好、更安全地降低門脈壓具有重要意義。基于這一觀點(diǎn)，有學(xué)者提出對(duì)肝硬化PHT性再出血的治療就如同冠心病的二級(jí)預(yù)防一樣，用藥物對(duì)其進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，可達(dá)到減少再出血及死亡的目的。肝硬化PHT性再出血二級(jí)預(yù)防的目的是：降低門脈壓、防止曲張靜脈發(fā)展及出血、保護(hù)肝臟功能、防止并發(fā)癥、提高生存率[6]。因此從理論來說只要長(zhǎng)期用藥物持續(xù)降低門靜脈壓力，就能降低PHT性再出血的發(fā)生率。自1980年Lebrec單用心得安預(yù)防肝硬化PHT再出血成功之后[7]，近幾十年來各國的研究者都在積極尋找更有效、副作用更小的治療PHT再出血的藥物。結(jié)合如今治療PHT再出血的現(xiàn)狀，普遍認(rèn)為藥物是治療PHT性再出血的首選治療方法[8]。本研究是采用心得安及艾狄莫尼預(yù)防肝硬化PHT性再出血，其中的心得安屬于非選擇性β受體阻滯劑類藥，Angelico等[9]認(rèn)為心得安降低PHT的機(jī)制為：（1）阻斷心臟β1受體，使心率減慢，同時(shí)又使心肌收縮力減弱，二者共同作用使心輸出量減少，從而減少門靜脈血流量使門脈壓力降低。（2）阻滯內(nèi)臟小動(dòng)脈壁上擴(kuò)血管β-受體（β2阻滯作用），產(chǎn)生α-腎上腺素能效應(yīng)，引起內(nèi)臟動(dòng)脈收縮，減少門脈血流，從而降低門脈壓力。（3）選擇性地使門-體側(cè)支循環(huán)血流量減少，從而直接降低門脈壓力。但單獨(dú)使用心得安的患者仍有20%～30%會(huì)出現(xiàn)再出血，可能與機(jī)體對(duì)心得安的反應(yīng)性較差有關(guān)[10]。研究表明，心得安在降低門脈壓時(shí)，可因減少肝動(dòng)脈及門靜脈血流而加重肝功能損害。肝臟血流量減少不利于肝內(nèi)纖維組織的吸收，使肝纖維化加重，進(jìn)而加重病情。值得注意的是心得安在預(yù)防肝硬化門脈高壓性再出血時(shí)要從小劑量開始，逐漸增加劑量，用藥過程中不可突然停藥，以防門靜脈壓反跳導(dǎo)致再出血[11]。Bosch認(rèn)為，用于治療肝硬化PHT的理想藥物應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)患者都有效，沒有禁忌證和不良反應(yīng)，不需要復(fù)雜的設(shè)備或特別的醫(yī)療監(jiān)護(hù)，口服吸收良好，可長(zhǎng)期應(yīng)用。目前單一藥物很難滿足以上條件，認(rèn)為聯(lián)合、長(zhǎng)期、持續(xù)用藥成為臨床的共識(shí)。本研究的另一種藥物艾狄莫尼屬于硝酸甘油類藥，它通過一氧化氮途徑引起血管擴(kuò)張，可直接擴(kuò)張門靜脈血管床，降低門脈和側(cè)支血流阻力而使門靜脈壓下降，同時(shí)可增加奇靜脈的血流量，增加肝臟血流量，改善肝臟微循環(huán)，防止肝纖維化的進(jìn)一步加重[12]。注意艾狄莫尼口服時(shí)要從小劑量開始，逐漸增加劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。艾狄莫尼為緩釋膠囊制劑，可平穩(wěn)起效，能持續(xù)達(dá)到治療作用又能減少副作用的發(fā)生。艾狄莫尼經(jīng)腎臟代謝，對(duì)肝功能無損害作用，不加重肝臟負(fù)擔(dān)，可作為長(zhǎng)期預(yù)防用藥。本研究只對(duì)Child-Pugh分級(jí)為 A級(jí)及B級(jí)者進(jìn)行，考慮到Child-Pugh C級(jí)患者肝功能及各種條件較差，可能難以耐受本研究的治療，故未作為研究對(duì)象。且對(duì)所有治療者嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，在治療過程中發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理。

本研究顯示治療組與對(duì)照組在治療后12個(gè)月時(shí)再出血分別為2/39（5.1%）、8/39（20.5%），18個(gè)月時(shí)再出血分別為5/39（12.8%）、13/39（33.3%），24個(gè)月時(shí)的再出血分別為8/39（20.5%）、16/39（41.0%），兩組的再出血后死亡分別為2/39（5.1%）、9/39（23.1%），治療組的再出血率及再出血后死亡率明顯低于對(duì)照組，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）；兩組比較不良反應(yīng)無明顯差異（P＞0.05），說明心得安聯(lián)合艾狄莫尼對(duì)預(yù)防肝硬化PHT性再出血效果顯著[13]，明顯好于單獨(dú)使用心得安組，兩藥聯(lián)合使用既能顯著提高療效，又無明顯的副作用，可長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用于臨床。

綜合以上分析結(jié)果顯示，心得安聯(lián)合艾狄莫尼預(yù)防肝硬化PHT性再出血療效確切，又無明顯副作用，且兩藥價(jià)格不高，服用很方便，患者依從性好。旨在為解決看病難、看病貴提供可能性，值得推廣應(yīng)用。

[1] 許國銘，李石.現(xiàn)代消化病學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，1999：434-435.

[2] Vlavianos P，MacMathuna P，Williams R，et al.Splanchnic and systemic haemodynamic response to volume changes in patients with cirrhosis and portal hypertension[J].Clin Sci，1999，96：475-481.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)（2008）[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志， 2008，4：5-11.

[4] 李振，張春清.肝靜脈壓力梯度測(cè)定的臨床應(yīng)用[J].中華消化病與影像雜志，2013，3（3）：1-3.

[5] 姜慧卿.肝硬化門脈高壓病內(nèi)科診療進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥，2000，24（5）：366-367.

[6] De Franchis R，Pascal JP，Ancona E，et al.Definitions，methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A Consensus Development Workshop[J].J Hepatol，1992，15：256-261.

[7] Leberc V.Propranolol a medical treatment of protal hypertension[J].Lancet，1980，818：180-183.

[8] D’Amico G，Pietrosi G，Tarantino I，et al.Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis：a Cochrane meta-analysis[J]. Gastroenterology，2003，124：1277-1279.

[9] Angelico M，Carli L，Piat C，et al.Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in Corrhosis[J].Gastroenteroloogy，1993，104（5）：1460.

[10] Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al.Betablockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med，2005，353：2254-2261.

[11] D’Amico G，Pagliaro L，Bosch J.Pharmacological treatment of portal hypertension： an evidence-based approach[J].Semin Liver Dis，1999，19：475-505.

[12] Garcia-Pagan J for the Spanish Variceal Bleeding Study Group. Isosorbide-5-mononitrate（ISMN）vs. placebo（PLA）in prevention of the first variceal bleeding（FVB）in patients with contraindications or intolerance of β-blockers[J].J Hepatol，2000，32（Suppl.2）：28.

[13] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：426.

Clinical study on propranolol combined with eddie moni in the prevention of rebleeding in liver cirrhosis portal hypertension.

ZHOU Xiaoping WANG Meifeng PAN Jinxia ZHOU Xinming
Department of Internal Medicine, Traditional Chinese Medicine Hospital of Fogang Country, Fogang 511600, China

Objective To investigate effect of propranolol combined with rddie moni (isosorbide mononitrate sustained-release capsules) in preventive portal hypertensive rebleeding. Methods 78 cases with liver cirrhosis portal hypertension rebleeding were randomly divided into a treatment group and a control group, with 39 cases in each, the two groups

the same conventional therapy. The control group were given propranolol initial weight 15mg/d, oral 3 times, dosage of 50%each 2d, target is after medication for heart rate than the original heart rate slowed 25%, but heart rate was greater than 60 beats/min. The treatment group added eddie moni initial amount was 20mg/d on the basis of the control group, after 3ds added directly to 40mg/d, once oral. The follow-up rebleeding, death after rebleeding, were hospitalized. Results The rebleeding rate of treatment group after 2 years was 20.5%, mortality was 5.1%, rebleeding rate in the control group was 41%, mortality was 23.1%, the difference between the two groups was significant (P＜0.05). Conclusion Propranolol combined with eddie moni can significantly reduce the incidence of rebleeding and mortality of liver cirrhosis portal hypertension, the side effect is small, easy to take, the price is cheap, is worthy of popularization and application.

Propranolol; Eddie Moni; Liver cirrhosis; Portal hypertension; Rebleeding

R657.3

B

2095-0616（2015）11-57-03

廣東省清遠(yuǎn)市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014B134）。

（2015-01-26）