臨床藥師與藥物中毒:病人管理原則

孫樹森，趙志剛

1.美國西新英格蘭大學藥學院，美國馬薩諸塞01119；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京100050

世界范圍包括藥物、農藥、重金屬、食物及其他化合物等有毒物質在內的中毒情形近幾十年來每年呈上升趨勢，中毒死亡人數也不斷增加[1]。對急性中毒患者解救的管理不當，諸如誤診、治療耽擱和包括解毒劑在內的治療手段的不合理選擇與使用等會對病人造成程度不同的傷害。藥師應當積極參與對藥物中毒病人的救治，并在對中毒病人的管理中發揮作為藥品資訊專家的臨床作用。藥師應當熟悉和掌握藥物中毒和病人管理相關知識，本系列文章為臨床藥師提供這方面必備的資訊[2]。本文介紹急性中毒病人的管理原則包括化驗結果分析和排毒手段。

1 概述

無論患者表現出什么樣的中毒癥狀，處理潛在中毒患者的首要任務是評估和使用急救措施來穩定病人心肺功能(ABCs: 氣道Airway、呼吸Breathing、循環Circulation)[3]。藥物使用過量或中毒引起死亡最常見的原因是氣道保護性反射消失，隨后舌后墜、肺吸入胃內容物引起氣道阻塞或呼吸驟停。對所有的中毒患者都應該考慮氣道受損的可能性。必要時可以優化氣道位置，并進行氣管插管。及早使用納洛酮和氟馬西尼能促醒阿片制劑和苯二氮卓類中毒的患者。

低血壓的初始治療包括簡單的靜脈輸液。輸液時應密切監測患者的心肺功能，以避免出現肺水腫。應對所有病況不穩定的中毒病人連續監測心肺功能和血氧飽和度，并進行頻繁的神經系統再評估。精神狀態改變的患者，應檢查患者的血糖。中毒患者應建立大口徑的外圍靜脈通道，嚴重中毒患者可考慮建立第二條外圍或中央靜脈通道。血流動力學不穩定的中毒病人應盡早放置導尿管監測尿量，用于評估組織和器官的血液灌注狀況。

對精神狀態改變的患者，可以考慮使用氧、葡萄糖、硫胺素、氟馬西尼和納洛酮的可能性。葡萄糖/硫胺素/氟馬西尼/納洛酮被稱為“昏迷雞尾酒”(Coma Cocktail)[4]。任何精神狀態改變的患者，如果血清葡萄糖小于80mg/dL，或是由于延遲測試血糖，但懷疑低血糖者，均應給予葡萄糖。對有高滲負載患者葡萄糖的輸注可能會增加顱內壓。對明顯營養不良患者，在給予葡萄糖的同時，應考慮同時給予硫胺素。對懷疑阿片類藥物中毒患者，應考慮使用納洛酮。納洛酮的初始劑量取決于中毒藥物的劑量和對阿片受體的親和力。納洛酮0.4mg靜脈劑量可扭轉大多數阿片類藥物的呼吸抑制作用，是非阿片類藥物依賴患者適當的起始劑量。然而，此劑量通常會對阿片類藥物依賴患者產生戒斷，應盡量避免使用。對大多數中毒病人可采用滴定劑量給藥方式：起始0.04mg, 如果病人呼吸頻率未有改善，每隔2～3分鐘按以下劑量給藥， 0.4mg、2mg、4mg、10mg最后增加到 15mg[5]。如果總劑量為15mg 時仍然無效，應考慮阿片類藥物過量的診斷問題。因為納洛酮具有非常短的半衰期(1小時)，可能需重復給藥，特別是如果患者使用長效阿片類藥物。氟馬西尼是苯并二氮的拮抗劑。它可以在1到2分鐘內徹底扭轉由于單一苯二氮類藥物中毒導致的昏迷。對氟馬西尼的使用，臨床上意見不一。一些醫生不使用它，因為苯二氮類中毒癥狀通常是不嚴重的，以及氟馬西尼的使用可能出現的問題。氟馬西尼對以下病人可能會誘導癲癇發作：慢性苯二氮卓濫用病人、有潛在癲癇病史患者和三環類抗抑郁藥過量病人。氟馬西尼給藥方式：靜脈注射0.2mg 經30秒給藥。如沒有效果，給予0.3mg，如仍無效，給予0.5mg 然后每30秒可重復給藥，累積最大劑量為3mg(兒童為1mg)。由于氟馬西尼藥效持續時間比大多數苯二氮卓短，需對病人持續嚴密監測以防重復鎮靜。如需多次重復給藥，可考慮持續靜脈輸注(速率0.2～1mg/h)。

許多藥物過量可導致病人癲癇發作。一般來講，苯二氮卓往往是有效的治療藥物。兩個獨特的情況是茶堿或異煙肼引起的癲癇發作，前者可能對苯二氮卓和苯巴比妥無反應(透析可能是必要的)，對于過量服用異煙肼，吡哆醇通常是有效的。異煙肼急性中毒治療：吡哆醇克劑量應等于異煙肼攝取克劑量，最多初始靜脈劑量5g。如果異煙肼攝入劑量未知，可經驗性給藥，成人初始最多不超過5克，兒童70mg/kg(最高5g)[6]。吡哆醇應按每克經2至3分鐘的速率給藥。初始劑量給藥后，如癲癇未得到控制，應該給與額外類似劑量的吡哆醇。

所有懷疑嚴重中毒的患者，應至少在急診科觀察6～8小時。如果在此期間有中毒的跡象或癥狀的發展，需要入院進行進一步的觀察和治療。如患者服用緩釋制劑，須觀察更長時間。如果可以獲取藥物濃度，應重復監測血清水平，以確保濃度在下降。

對嚴重藥物中毒患者，需要在重癥監護病房觀察和治療。所有故意中毒或藥物過量患者應進行關于自殺意圖的精神疾病評估并保持密切觀察。

2 毒理學血/尿檢查

在急性中毒情況下，血液和/或尿毒理學篩選測試由于獲得結果時間過長、缺乏實用性和可靠性，對大多數患者的評估、管理或療效作用不顯著。另一方面，也有一些毒素的血清水平可影響對病人的緊急處理和處置。這些藥物和毒物包括：對乙酰氨基酚，卡馬西平，地高辛，重金屬(鐵、鉛、汞和鋰)，苯妥英鈉，水楊酸，茶堿，毒性醇類(甲醇、乙二醇、異丙醇)，丙戊酸鈉和百草枯。通過血清或尿液來定性或定量檢測特定藥物或非法物質也可以幫助判別患者的臨床癥狀是否因中毒引起。例如，如果患者出現譫妄、心動過速和發燒，如果尿檢呈現陰性的可卡因或脫氧麻黃堿，患者癥狀可能源于感染； 而陽性的尿檢可能指示應采取相應的解毒治療手段，如大量使用苯二氮卓艸類、應采取早期插管和積極的降溫措施。

大多數尿檢采用免疫測定，通過抗體與特定的化學結構組分的結合產生陽性的結果。然而，一類藥物中并非所有的個體都共享一個共同的結構，所以假陰性結果是常見的。例如，苯二氮卓類藥物，是通過監測代謝物奧沙西泮來檢測其存在。然而勞拉西泮和阿普唑侖，代謝物不是奧沙西泮，因此尿檢時可能會錯過。與此同時不同類藥物可能存在相似結構的目標檢測物質，從而產生假陽性結果。例如，因為與三環結構相似，藥品如苯海拉明、環苯扎林、卡馬西平和喹硫平可能造成假陽性三環類抗抑郁藥的檢測結果。由于檢測可能經常出現頻繁誤報，有時需要使用氣相色譜質譜確認。有些藥物可在體內存在數天至數周。因此，陽性結果可能與病人急性癥狀無關。

3 陰離子間隙和滲透壓間隙

陰離子間隙是測量的主要陽離子和陰離子之間的差異，正常值介于4～12mEq/L(不同文獻數值有所差異)。陰離子間隙的升高，表示體內存在不可測量的內源性(例如，乳酸)或外源性(例如，水楊酸鹽)陰離子的增加，應考慮藥物中毒導致代謝性酸中毒的可能。相應藥物或毒素包括醇、卡馬西平、阿斯匹林、甲苯、二甲雙胍、異煙肼和鐵[4]。低或負陰離子間隙可以與鋰、溴化物或碘化物中毒有關。

滲透壓間隙為計算出的滲透壓和在實驗室測量的滲透壓之間的差異，可用于檢測滲透活性物質的存在。正常滲透壓隙為-14到+10mOsm/L。有毒醇類中毒如乙醇、乙二醇、甲醇、異丙醇、丙二醇可提高滲透壓間隙。

4 消化道排毒

減少胃腸道毒素吸收的消化道排毒措施包括活性炭、催吐、洗胃和全腸灌洗。由于缺乏療效和存在不良的副作用，催吐和洗胃已不再推薦常規使用。

4.1 活性炭 活性炭是最經常使用的胃腸道排毒劑。它是一種高度吸附性粉末材料，在腸腔內經由范德華力吸附毒素，減少其進一步吸收到身體組織內。活性炭可吸附大多數有機物和一些無機物質。活性炭通過建立濃度梯度有利于藥物和毒素移動到腸腔并將其吸附，來消除出體外。活性炭也可以吸附排泄至膽汁的毒素從而中斷毒素肝腸循環。該解毒劑的優點在于它能夠不需要使用侵入性手段而凈化腸道、可快速給藥以及在成人和兒童中應用的整體安全性。活性炭如果能在毒素攝取后1小時內使用臨床受益最大，但某些藥物中毒如水楊酸，也可以在服用超過1個多小時后仍可考慮使用。

活性炭可經口或鼻胃管給藥，口服給藥時可用果汁稀釋來改善味道。推薦最低劑量為10:1(活性炭: 毒物) 或1克/kg活性炭。活性炭吸附不佳的藥物和毒素包括：強堿、無機酸、乙醇和其他醇類、乙二醇、氟化物、烴類、鐵、鋰、鉛等金屬。肺吸入是活性炭使用可能的并發癥，可導致肺損傷甚至死亡。因此，給藥前應評估病人呼吸道保護功能和排除潛在的氣道損傷。常見的副作用包括嘔吐、腹脹、便秘或腹瀉。相對禁忌癥包括預期胃鏡或腹部手術。

多劑量活性炭指重復使用活性炭，可防止某些毒素被慢慢地從胃腸道吸收，并增加已經被吸收的毒素的消除。可用在以下中毒情形：大量毒物被攝入和毒物溶解被延遲(例如形成團塊、結石)；緩慢釋放制劑(例如，腸溶、緩釋)；同時服用可導致病人胃腸蠕動受損的藥物；或具有肝腸-腸腸循環的藥物。已有病例報告多劑量活性炭用在阿米替林、茶堿、卡馬西平、苯巴比妥、環孢素、納多洛爾、地高辛、去甲替林、苯基丁氮酮、丙氧芬、水楊酸、奎寧和氨苯砜嚴重中毒。多劑量活性炭給藥方法：初始劑量1g/kg(50～100克)，后續劑量為0.5g/kg( 25～50克)每隔4到6小時重復給藥12～24小時。嚴重中毒插管患者由于腸蠕動減少，可受益于多劑量活性炭使用。但應在下一劑量給藥前，將胃內的活性炭吸出，以避免造成胃擴張。

對懷孕的患者使用活性炭防止毒素吸收的好處大于其使用風險，已經被安全地用于妊娠患者中毒管理。動物實驗并沒有表現出其任何致畸危害。活性炭由于其并不被身體吸收而不會排泄到母乳，但其哺乳安全性尚未明確確定。

4.2 全腸沖洗 全腸沖洗使用含聚乙二醇的電解質溶液，溶液穿過腸道快速導瀉以加速毒素排出。可用于以下毒物攝取：持續釋放或延遲釋放的制劑(例如，茶堿、維拉帕米)；不被活性炭吸附的物質(如鐵、重金屬、鋰)；緩慢溶解的固體物質(如鐵片、含鉛油漆片、可形成胃石的制劑)以及“人體攜帶”(吞食異物、藥物包裹或裝毒藥的安全套)。

全腸沖洗可口服但最好通過鼻胃管給藥。劑量是成人1.5到2.0L/h，兒童6至12歲1L/h，和<6歲的兒童0.5L/h。應持續給藥直到直腸流出液為透明狀。由于使用大量的全腸道沖洗液可造成胃擴張，病人會出現惡心或嘔吐，通常需要給病人止吐藥。建議使用胃復安或昂丹司瓊控制惡心和嘔吐，應避免吩噻嗪類止吐藥，因為可能會減慢腸道功能。腸梗阻或腸阻塞患者應禁忌使用。其他不良反應包括腹脹、腹部絞痛和由于頻繁排便直腸刺激癥狀。

5 加強排毒的方法：堿化尿液和血液透析

5.1 堿化尿液 堿化尿液可加快某些毒素自體內排出。這種處理是基于兩個原則：第一，只有非電離的物質可以自由被動地移動穿過細胞膜，而電離的離子則停留在流體室內(“離子阱”)；第二，弱的酸或堿在相反的環境中變得更加容易電離。靜脈使用碳酸氫鈉后，碳酸氫根離子集中在尿液中，使尿液pH值顯著升高成堿性。當尿pH值顯著升高后，溶解在尿中的弱酸毒素從非電離形式轉化成離子形式，從而將藥物“捕獲”在尿液中。排尿增加了血液和尿液收集系統之間的毒素濃度梯度，可汲取更多的毒素進入腎小管內。

如毒素經腎排出而且pKa值低于血清pH值，可考慮使用堿化尿液排毒手段。適用毒物包括對氯苯氧基除草劑(2-4二氯苯氧基乙酸和甲-4-氯丙酸)、苯巴比妥、氯磺丙脲和水楊酸。

碳酸氫鈉堿化尿液給藥方法：1～2mEq/L靜脈推注或2～3mL/kg/h(成人150～200mEq/h) 靜脈輸注(150mEq碳酸氫鈉溶于1L D5W中)。低鉀血癥會減弱尿液堿化的有效性。若患者血鉀低，腎臟會優先吸收鉀離子而不是氫離子。由于氫離子被排出到尿中，尿液堿化將不會成功。因此，堿化尿液需適當的補充鉀以保證病人血鉀正常。對低血鉀患者如沒有腎功能衰竭，可在每升碳酸氫鈉液中添加20～40mEq鉀來補充。堿化尿液時要防止出現過度堿血癥(保持血液pH值<7.55)和高鈉血癥。每小時監測尿pH值和血清電解質。同時應持續評估液體攝入量和排出量以防止容量負荷過重。

5.2 血液透析/血液灌流 如病人服用大量毒物威脅生命，毒物可通過透析去除，可考慮使用血液透析。使用該方法的優點包括可以除去已經被腸腔吸收的毒素、不被活性炭吸附的毒物以及同時排除體內毒物和其毒性代謝產物。血液透析可清除分子量小(<500道爾頓)、水溶性好、小的體積分布(<1L/kg)和低蛋白結合率的毒素；適用于楊酸鹽、甲醇、乙二醇、鋰、茶堿、百草枯等。

血液灌流類似于血液透析，血液經泵直接通過填充有活性炭的血液透析裝置。因為毒素是與吸附材料直接接觸，這種過濾緩解了血液透析對毒物蛋白結合率和分子大小的限制。可以由該方法去除的毒物必須與活性炭吸附良好和具有小的體積分布。適用的物質包括苯巴比妥、苯妥英、茶堿、卡馬西平、鵝膏蘑菇和氯乙基戊烯炔醇。

體外透析的不良反應包括大量液體轉運、電解質失衡、導管部位感染和出血以及透析時使用的抗凝藥可能引起的顱內出血等等。

臨床藥師應當根據病人過量的藥物特性，來幫助醫師選擇合理有效的排毒手段。

[1] 趙志剛, 孫樹森, 主編. 急性中毒與解救[M]. 第1版, 第1章: 中毒現狀. 北京: 人民衛生出版社.

[2] 孫樹森, 趙志剛. 臨床藥師與藥物中毒: 中毒對生命體征的影響和中毒綜合征[J]. 藥品評價, 2015, 12(22): 6-13.

[3] 趙志剛, 孫樹森, 主編. 急性中毒與解救[M]. 第1版, 第6章: 藥物中毒的常見急救措施. 北京: 人民衛生出版社.

[4] Levine M, Brook DE, Trutt CA, et al. Toxicology in the ICU: Part1: General Overview and Approach to Treatment[J]. Chest, 2011,140(3): 795-806.

[5] Boyer EW. Management of Opioid Analgesic Overdose[J]. N Engl J Med, 2012,367: 145-55.

[6] Wason S, Lacouture PG, Lovejoy FH. Single high-dose pyridoxine treatment for isoniazide overdose[J]. JAMA, 1981, 246: 1102-1104.