多發性骨髓瘤伴心肌淀粉樣變性1例并文獻復習

李晟，荊忱，孫波

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罕少見病例

多發性骨髓瘤伴心肌淀粉樣變性1例并文獻復習

李晟，荊忱，孫波

多發性骨髓瘤；淀粉樣變性，心肌；肝炎病毒

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.029

患者，男，56歲，因間斷胸悶、憋氣18個月于2014年1月就診。既往有慢性乙型病毒性肝炎、高血壓病史。2012年7月始出現活動后胸悶、憋氣，伴乏力，未重視。2014年1月在我院查血Hb100g/L，TP84g/L，Alb40g/L，ESR99mm/h，血清鐵、鐵蛋白、葉酸、維生素B12均正常，IgG23.295g/L，IgA0.616g/L，IgM、IgE均正常。血κ輕鏈 222mg/dl、λ輕鏈 3 500mg/dl。骨髓穿刺：幼稚漿細胞4%。未治療。因憋氣、乏力癥狀進行性加重，行心肌核素掃描：心肌缺血性改變、左室壁運動未見明顯異常。心電圖：異常Q波(II、III、aVF、V1、V2、V3)、ST-T改變。4月22日復查血IgG40.472g/L。MR：心肌首過灌注未見異常信號，延遲增強左室各壁肌壁間可見彌漫性、散在強化信號，考慮心肌受累疾患，不除外浸潤性心肌病、包括心肌淀粉樣變。心臟彩超：左室壁中—重度增厚、心肌內可見顆粒樣強回聲，呈“毛玻璃”樣改變、左房增大；左室限制性充盈異常，考慮心肌淀粉樣改變可能性大。血清蛋白電泳及免疫固定電泳中M成分為IgG-λ，尿λ輕鏈明顯升高。復查骨穿：增生活躍，幼稚漿細胞23%，成熟漿細胞占11%。漿細胞散在易見，可見雙核、可見成堆。免疫分型：CD38+CD138+細胞占1.42%，為異常克隆性漿細胞。融合基因：MAGE-C1/CT7/ABL=14.85%。染色體：46，XY。FISH：未見1q21擴增、RB1(13q14)缺失、D13S319(13q14.3)缺失、IgH(14q32)重組、P53(17p13)缺失的異常信號。X線：肋骨、胸椎、骨盆及腰椎均未見骨質異常征象。血漿白蛋白 37.5g/L、β2微球蛋白2.66mg/L。TnI正常，NT-proBNP3 140pg/ml。診斷：多發性骨髓瘤(IgG-λ型)、淀粉樣變性、慢性乙型病毒性肝炎。2014年6月5日開始BD方案化療：硼替佐米 1mg/m2皮下注射d1、8、15、22，地塞米松20mg/dd1～2、8～9、15～16、22～23。4個療程后胸悶、憋氣癥狀基本消失，療效接近部分緩解。NT-proBNP降至1 040pg/ml(下降率約67%)。化療前后心臟彩色超聲變化不大。選擇原劑量BD方案12周循環1次，同時口服沙利度胺100mg/d維持治療。沙利度胺口服8周后復查血紅蛋白、免疫球蛋白及輕鏈均正常，血、尿蛋白電泳、免疫固定電泳均陰性。骨髓穿刺：增生活躍，骨髓瘤細胞占1.0%，MAGE-C1/C7/ABL=0.02%。療效評價為完全緩解。每次化療前監測HBV-DNA均<500IU/ml。

討 論 多發性骨髓瘤(mutiplemyeloma，MM)是一種漿細胞惡性增殖性腫瘤，骨髓瘤細胞分泌的單克隆免疫球蛋白(M蛋白)可引起貧血、感染、骨痛、腎臟損害、淀粉樣變性等。淀粉樣變性是淀粉樣蛋白異常沉積所引起的一組疾病，可累及1個或多個器官。心肌淀粉樣變性初期主要表現為心臟舒張功能異常，后逐漸發展為限制性心肌病樣表現。心臟受累是輕鏈型淀粉樣變性常見的死亡原因，也是決定預后的一個主要因素[1]。

本病例有以下特點：(1)患者有多年乙型病毒性肝炎病史；(2)自訴有10余年血漿球蛋白升高病史，但未進一步檢查；(3)診斷為多發性骨髓瘤并心肌淀粉樣變，但病程中以胸悶、憋氣等心臟癥狀表現為主，多發性骨髓瘤表現不明顯，僅有輕度貧血，無骨質破壞；(4)心電圖、心臟彩超及MR均有典型心肌淀粉樣變表現，遺憾的是無病理學證據；(5)BD方案化療后療效顯著，血液學緩解理想，心臟癥狀改善及NT-proBNP降低明顯；(6)硼替佐米采用皮下注射方式，未見末梢神經炎的不良作用；(7)BD方案化療過程中同時口服恩替卡韋抗乙肝病毒治療，治療過程中動態監測HBV-DNA均<500IU/ml。

Franceschi等[2]前瞻性研究238例MM中有6例血清HBsAg(+)(2.52%)，而對照組467例的陽性率為0.64%，認為HBsAg血清學陽性與MM相關；在歐洲的正常志愿者中慢性HBV感染可能增加淋巴系統惡性疾病的風險。

本例患者有長期乙肝病史，且球蛋白升高病史多年，倪芳等[3]研究HBsAg陽性MM患者的血清學特點提示HBV感染發生在MM發病之前。HBV、HCV不僅是一種親肝細胞病毒，還具有親淋巴細胞的特性，并可導致淋巴細胞的克隆性增殖[4]。這種肝炎病毒感染后慢性抗原刺激是否對漿細胞疾病產生有作用尚需進一步臨床研究以確定。若此類患者在出現球蛋白升高時，可以早期進行血尿免疫球蛋白、輕鏈定量及蛋白電泳、免疫固定電泳等相關檢查以確定是否存在克隆性漿細胞疾病。此外王立茹等[5]發現MM患者具有較體檢人群高的HBV感染率，在治療過程中需要密切監測其HBV復制并予抗乙肝病毒治療。本例在應用硼替佐米及大劑量地塞米松化療同時應用恩替卡韋，未激活乙肝病毒證明化療同時應用抗乙肝病毒治療是安全的。

Wechalekar等[6]將NT-proBNP下降≥30%或較基線下降>300ng/L定義為心臟反應，此例患者心電圖、心臟彩超及MR均有典型心肌淀粉樣變表現，經4療程BD方案化療后胸悶、憋氣癥狀基本消失，NT-proBNP下降率為67%，口服沙利度胺100mg/d維持治療8周，BD方案維持化療前血液學反應達完全緩解。由此可見，BD方案對多發性骨髓瘤及心肌淀粉樣變的治療均有效。血液學反應達完全緩解/部分緩解才能逐漸轉變為器官功能的改善，但在一系列試驗中僅15%的患者可以獲得器官反應[6]。在后續治療過程中血液學反應是否可以維持穩定，心臟反應是否可以最終轉變為器官反應，有待于長期隨訪觀察。

1BanypersadSM,MoonJC,WhelanC,etal.UpdatesinCardiacAmyloidosis:AReview[J].JAmHeartAssoc，2012,1(2):1-13.

2FranceschiS,LiseM,TrepoC,etal.InfectionwithhepatitisBandCvirusesandriskoflymphoidmalignanciesintheEuropeanProspectiveInvestigationintoCancerandNutition(EPIC)[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2011,20(1):208-214.

3 倪芳,劉雁雁,吳志奇,等.多發性骨髓瘤與乙型肝炎病毒感染的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2013,18(9):804-807.

4CuxuianuA,PatiuM,DumanM,etal.HepatitisBandCvirusinfectioninRomaniannon-Hodgkin'slymphomapatients[J].BrJHaematol,1999,107(2):353-356.

5 王立茹,陳以娟,李星,等.乙型肝炎病毒感染率在多發性骨髓瘤及健康體檢人群的病例對照研究[J].中國腫瘤臨床,2014,41(13):836-839.

6WechalekarAD,SchonlandSO,KastritisE,etal.AEuropeancollaborativestudyoftreatmentoutcomesin346patientswithcardiacstageIIIALamyloidosis[J].Blood,2013,121(17):3420-3427.

100085 北京，空軍航空醫學研究所附屬醫院內二科

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