美國制藥企業不良反應報告和監測工作對我國的啟示

石 琴，楊 悅，魏 晶，*沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 006；遼寧省藥品認證中心，沈陽 003

美國制藥企業不良反應報告和監測工作對我國的啟示

石 琴1，楊 悅1，魏 晶1，2*
1沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016；2遼寧省藥品認證中心，沈陽 110013

通過介紹美國藥品生產企業開展不良反應監測工作的情況并與我國醫藥企業進行比較，分析我國藥品生產企業存在的問題與原因，并針對性地提出建議。對此，我國應該借鑒美國藥品生產企業開展不良反應監測工作的經驗，通過細化法規要求、擴展不良反應信息收集來源、優化內部信息傳遞途徑、引進專業人員及完善反饋機制等舉措，提高我國制藥企業不良反應報告的自覺性和監測水平。

藥品生產企業；不良反應報告和監測；啟示

根據《國務院辦公廳關于進一步加強藥品安全監管工作的通知》規定，企業作為藥品安全的第一責任人[1]，因此企業理應是藥品不良反應監測的責任主體。然而，我國制藥企業的不良反應報告和監測工作發展緩慢，企業報告比例一直較低。美國自建立藥品不良反應報告制度以來，經過長時間的發展，已形成相對完備的不良反應報告和監測管理制度。本文將通過介紹美國制藥企業不良反應報告和監測工作情況，對比與我國的差異，提出完善我國制藥企業開展不良反應報告和監測工作的思路，為促進我國制藥企業的不良反應監測水平的提高提供借鑒和參考。

1 美國制藥企業不良反應報告制度相關法規

1962年，美國國會通過《聯邦食品、藥品及化妝品法》修正案，規定制藥企業必須報告與本企業產品有關的藥品不良反應。1985年美國FDA根據該國法律的有關條款，再次規定：制藥企業報告本企業產品的不良反應。1987年，FDA對企業報告進一步作出規定：（1）藥品說明書上未列入的不良反應及嚴重不良反應，無論發生在國內或國外，制藥企業必須在15日內報告給FDA。（2）說明書上已經列入的程度不嚴重且報告率沒有明顯增加的藥品不良反應，制藥企業也必須定期匯總報告[2]。美國《聯邦法典》在第21章“食品與藥品”的第314條款部分內容規定了藥品上市后企業需向FDA提交不良反應報告，并詳細規定了報告程序和要求。

FDA發布指南是為了明確在不良反應監測方面存在的問題，并根據問題提出相應的策略。例如《人用藥品和生物制品（包括疫苗）上市后安全報告指南》，對于不良反應的報告主體、報告內容、報告的種類、特殊報告情況以及如何提交報告等內容一一做了明確的規定。《風險最小化執行方案的制定與應用指南》，該指南說明了企業在風險管理活動中需要解決的特定目標和需要完成的任務，并指導企業解決相關的任務與需要完成的目標。《控制計劃指南》則規定了制藥企業在申報藥品時需要提供控制計劃，用以證明產品的收益大于風險。這些細致的指南和規范，對于美國制藥企業開展不良反應監測工作具有重要的指導作用，使制藥企業充分了解在監測工作中應盡的職責及如何履行職責。

美國對于不上報ADR者的處罰力度相當大，如不按照規定要求時間報告，即可將其歸為違法行為，FDA會對其進行處罰[3]，對于不上報ADR單位和個人可以警告、罰款，嚴重的甚至判處若干年監禁[4]。如2005年“萬絡”（Vioxx）致患者死亡賠償案件中，受害者Ernst因服用默克（Merck&Co.）公司生產的“萬絡”發生嚴重不良反應致死，資料表明“萬絡”上市兩年前，公司研究人員已經發現和討論過“萬絡”對心血管系統產生的不良發應，但并未向FDA報告此不良反應。因此，法院判處默克公司賠償受害者家屬2.53億美元，其中懲罰性賠償高達2.29億美[5]。

2 美國制藥企業不良反應監測工作簡況

2.1 不良反應信息的收集

美國制藥企業如拜耳等會制定相關規定，要求工作人員承擔上報ADR信息的義務；開設ADR培訓，增加工作人員專業知識，提高其上報意識；建立不良反應數據庫，通過多種途徑獲取不良反應信息：企業的銷售人員或者專業人員主動向經營企業、醫院、患者收集藥品上市后ADR信息；③建立醫學信息中心，通過熱線形式從消費者、醫護人員等處獲取ADR；④工作人員檢索產品文獻收集ADR等[6]。

2.2 不良反應信息的內部傳遞

強生、默克等制藥企業內部都有一套完善的ADR報告流程。凡涉及藥品的ADR信息，從企業銷售人員到技術總監都能夠在最短時間、以最快速度反饋到藥品安全部門[7]。

某外企P公司建立收集本公司產品信息的系統平臺，錄入來自醫生、患者、銷售員等關于產品方面的相關問題，其中也包括不良反應信息的報告、存檔及傳送，系統依托互聯網隨時將不良反應信息傳送至相關人員，保證了不良反應的實時上報。

對于不良反應的報告，則是根據是否來源于藥品安全部門，分為兩種情況：（1）不是來源于藥品安全部門上報的，在系統中錄入該事件→將該事件定義為不良事件→對事件編號→在錄入系統中通知藥品安全部門→在系統中關閉該事件→等待藥品安全部門相關人員處理；（2）來源于藥品安全部門上報的，在系統中錄入該事件→標注來源于藥品安全部門→添加上報附件 （如郵件等）→上傳數據并關閉該事件。

2.3 不良反應信息的安全性評估

一些大型制藥企業會成立專業的藥品安全團隊以及跨部門藥品安全性管理團隊，如拜耳公司的藥品安全委員會、輝瑞公司的風險管理委員會，負責進行藥品安全性評估，并提出解決方案。藥品安全團隊的工作人員為公司各部門提供藥品安全性信息，并在藥品不良事件危機處理過程中作為主要成員提供支持。跨部門的藥品安全團隊對收集到的上市后藥品不良反應信息進行安全性評估。需要進行評估的安全信息包括：上市后自發呈報、文獻中的ADR個案報告和定期匯總更新報告；臨床研究匯總數據結果；同類藥物核心安全性信息等[8]。

不良反應信息評估首先需要對收集到的數據進行篩選，篩除重復信息，如藥品適應癥，對通過篩選的數據作進一步的評估，查詢數據庫中不良反應報告并逐一進行臨床評估。通過對信息的評估及風險識別得到評估結果，即不良反應是否可以接受，并采取管理措施，如修改藥品說明書、繼續進行流行病學研究，甚至召回藥品[9]。

如果企業由于技術水平限制或者經濟能力不足，尚不具備對不良反應信息進行評估的能力，無法開展上市后藥品安全性評價工作，FDA按照聯邦法規對其上市藥品開展安全性評價工作[10]。這樣可以保證任何一種上市藥品都能得到安全性評價。

2.4 不良反應信息的反饋

制藥企業可以向FDA申請MMP項目 （Med-Watch報告遞交藥廠項目）來獲取Med-Watch報告系統收集的與本企業產品有關的部分不良反應數據；如果想得到關于本企業藥品不良反應報告副本，需要向FDA提交申請信。只要相關產品通過了FDA的新藥審評即可向其提交申請信。FDA批準后會向該企業發送注冊完成信，此時該企業的相關產品就自動成為MMP項目的組成部分，關于本企業產品的報告也會從即日起開始發送[11]。

3 中美兩國制藥企業不良反應報告和監測工作的差異

3.1 處罰力度與指南性文件的差異

在處罰方面，我國規定：對未能遵守藥品不良反應報告制度的企業和責任人視情節嚴重程度，予以責令改正、通報批評或警告，并可處以一千元以上、三萬元以下的罰款；情節嚴重并造成不良后果的，按照有關法律法規的規定進行處罰。美國采取警告、罰款甚至監禁等多種方式，而我國對制藥企業不按照規定上報不良反應的處罰力度則過輕，僅有經濟處罰而不追究其刑罰。

我國目前關于企業開展不良反應監測的指南較少，缺少企業開展不良反應監測各環節工作的相關指導文件。《藥品不良反應報告和監測管理辦法》雖然規定了制藥企業需要報告的幾種類型，但是，對于每條法規的正確解讀與要求，沒有更加細化的說明。而美國頒布的《人用藥品和生物制品（包括疫苗）上市后安全報告指南》，對于不良反應特殊報告情況以及填寫報告等內容都做了明確的規定。目前我國發布的針對企業方面的指南性文件，即《藥品不良反應報告和監測檢查指南》，載明了檢查企業監測工作的要點項目，因此企業可以通過檢查項目獲知不良反應監測需要完成的工作，但是在指南中對于企業如何開展監測工作有些要點缺少詳細的說明，例如在風險控制方面并沒有說明如何制定風險管理計劃。而美國有多部關于企業風險控制方面的指南，例如在《風險最小化執行方案的制定與應用指南》中，規定了需要完成的風險管理的任務并對企業加以指導，明確指明了企業需要完成的目標。

3.2 不良反應信息收集的差異

我國制藥企業不良反應收集主要通過企業的營銷網絡和咨詢電話獲得，雖然我國制藥企業按照《生產質量管理規范》要求建立相關的制度，但大部分流于形式[12]，銷售人員缺少主動收集ADR信息的積極性，企業很難及時、全面地收集ADR信息。而在美國此項工作基本是由藥品生產企業完成。企業制定上報制度，強化員工上報義務，通過培訓教育加強員工主動收集ADR的意識，多種途徑獲取ADR相關信息。

3.3 不良反應信息內部傳遞的差異

我國多數制藥企業尚未建立起信息管理制度[13]，企業內部的信息傳遞基本上處于無序狀態，不同部門之間橫向信息交流不足，信息得不到共享。這種工作流程導致信息傳遞不順暢，影響了藥品不良反應信息在企業內部報告的準確性與時效性。美國制藥企業不良反應信息的內部傳遞具有明確的流程，并依托互聯網信息平臺對已明確的工作流程進行固化，保證了不良反應信息傳遞的準確性與時效性。這種結合互聯網技術的信息處理流程不僅提高了工作時效，也達到了數據在企業內部及時共享的目的。

3.4 不良反應信息反饋的差異

我國已經開辟了食品藥品監管統計信息反饋渠道，如2001年開始實行的《ADR信息通報》，但該渠道存在信息反饋滯后、公開的信息量不足等問題。目前我國對ADR數據庫管理非常嚴格，庫內資料暫時不對外公開。對于成為上報不良反應用戶的制藥企業，監測部門按季度將收集到的不良反應信息反饋給該企業。但是，由于我國不良反應數據庫申請公開制度相對空白[14]，信息反饋渠道尚存在不足，導致生產企業尚不能及時獲知本公司產品的安全狀況，因此無法及時做出改進，這為藥品不良反應事件的發生也埋下了隱患。而美國企業除了通過自己的不良反應數據庫外，還可以通過MMP項目獲取Med-Watch系統中關于本企業的不良反應，從而全面、及時地查看ADR信息。

3.5 不良反應信息安全性評估的差異

《藥品不良反應報告和監測管理辦法》明確規定：制藥企業應當對收集到的藥品不良反應報告和監測資料進行分析、評價，并主動開展藥品安全性研究。但是制藥企業缺乏具有醫學、藥學、流行病學、統計學等相關專業知識的人才對收集到信息進行安全性評價，加上企業沒有建立自己產品的ADR數據庫等原因，導致企業對ADR信息的評價技術相對薄弱[15]。美國制藥企業可以自己進行安全性評估，如企業自身不具備評估能力，FDA會指派專業團隊對產品進行上市后安全性評價。

4 啟 示

4.1 完善相關法律規定，出臺不良反應監測的多種指南性文件

加強和完善藥品不良反應監測法規體系的建設，盡快出臺指導制藥企業完善藥品不良反應監測工作辦法、實施細則等配套法規的建設，并加大監管機構的執法力度。通過法律、法規提高制藥企業開展不良反應監測工作意識，扭轉其僅以盈利作為企業價值觀的局面，使其積極主動的承擔監測工作的責任，增加社會責任感。

我國應學習美國FDA根據不良反應監測過程中出現的不同問題及時發布指導性文件，如發布關于不良反應上報的指導指南、關于風險控制的指導文件等，這對于我國制藥企業開展不良反應監測工作能夠起到指導和借鑒作用，從而促進企業ADR監測工作的順利開展。

4.2 強化企業主動收集ADR意識，多辟ADR收集途徑

加大對 《藥品管理法》、《藥品不良反應報告和監測管理辦法》等有關法律法規的宣傳。通過培訓，提高企業員工對不良反應監測的認識，提高監測人員識別不良反應信息的能力，應該學習美國建立多種途徑收集不良反應信息的方法。

4.3 構建不良反應報告網絡信息化系統，優化內部傳遞途徑

在信息化時代，我國的制藥企業應該借助網絡平臺技術，建立不良反應上報與傳遞系統，并配置專業人員對收集到的ADR信息通過網絡平臺進行實時上報，并及時將數據實行共享，以便其他相關人員能夠從系統中獲取ADR信息并進行相關處理。

4.4 建立不良反應信息反饋機制

雖然我國不良反應監測部門也會向制藥企業發送不良反應信息，但是信息反饋滯后，公開的信息量不足，缺乏數據的時效性，也不能及時全面將不良反應信息提供給制藥企業。因此，藥品監管部門應完善ADR信息反饋機制，明確反饋途徑與方式，及時將獲取的ADR信息反饋給制藥企業。我國制藥企業ADR收集能力欠缺，而這種反饋機制則彌補了企業這方面的不足。

4.5 制藥企業增加專業人員，監管部門加強指導

目前，我國大部分制藥企業評估不良反應的能力較低，企業應引進專業人員，提高對于不良反應的評價能力，除此之外，藥品監督管理部門也應利用自身專業優勢，幫助缺乏能力的企業建立評價不良反應的團隊，幫助督促企業完善藥品不良反應監測體系建設[16]。

總體而言，我國的制藥企業在不良反應監測能力上相對于發達國家比較薄弱，在藥品安全保障中發揮的作用還有待提高。美國制藥企業在不良反應報告和監測方面已經積累了豐富的經驗,也具備比較完善的法律體系和相關制度。這些為我國制藥企業開展不良反應報告和監測工作提供了經驗和借鑒。

[1] 邵 蓉，蔣正華.對企業是藥品安全第一責任人的思考[J].中國藥事，2009，23（10）：253-6.

[2] 楊澤民.藥品不良反應學 [M].北京：中國中醫藥出版社，2011：268.

[3] 田 峰，謝雁鳴.國外藥品上市后不良反應監測和報告法規制度研究[J].中國中藥雜志，2009，34（11）：1464-7.

[4] 邢 蓉，鄂 眉.中美兩國藥品不良反應監測狀況的比較[J].中國現代藥物應用，2010，4（10）：230-2.

[5] 李洪奇.從“萬絡”事件看美國法院審理藥品不良反應醫療訴訟[EB/OL].（2011-9-25）[2015-1-12]http://wenku. baidu.com/link?url=3cX5DjjKuoLBM9vMwRN3ZPWf-LYoRQDRHlXgrnIPGcZCnKV46eLM5idtVHerzJqTispO7rY5EloXmICA-ZsWSGHDDUjI0CEg5Mbg3tbjJWW.

[6] 蘇敏實.外資制藥企業在中國如何建立藥品不良反應收集系統[J].中國藥物警戒，2009，2（11）：698-700.

[7] 于 星.解析制藥企業藥品不良反應監測意識缺失[J].中國藥物警戒，2009，6（4）：211-5.

[8] 張曉蘭，夏 佳.淺談藥物警戒中的安全信號與信號管理[J].藥物流行病學雜志，2012，21（2）：90-4.

[9] 梁 冰.上市后藥品安全檢測和風險管理[EB/OL].（2012-12-1）[2015-1-12]http://wenku.baidu.com/link?url= Z4VcS0inxogMJDaT6qUW3LtFk52N2YQChIfW6TkUzTS1OEWKUf60kQgHl8ML27GE -_rwv1sM6jkeFvTdKzBfzYPp_Kf-PMK gzao8SI-gdgsi.

[10] 稱尉家.阻礙我國藥品生產企業主動召回安全風險藥品的原因及對策研究[D].云南：云南大學，2013.

[11] 劉 巍，陳易新.美國藥品不良反應信息收集系統分析與啟示[J].中國執業藥師，2008，5（12）：25-8.

[12] 楊延音，董 志，夏永鵬.《藥品不良反應報告和監測管理辦法》下藥品生產企業不良反應監測工作模式探討[J].中國中藥雜志，2012，37（21）：3329-33.

[13] 邢 花，陳大華，賈 征，等.論醫藥企業藥品不良反應信息的有效傳遞與報告 [J].中國藥物警戒，2011，8（5）：299-301.

[14] 張 倩，陳永法.英美國家藥品不良反應數據庫申請公開制度的研究[J].中國執業藥師，2011，8（4）：41-4.

[15] 樊 迪.加強藥品生產企業藥品不良反應監測的思考[J].中國藥房，2012，23（42）：3937-9.

[16] 趙新彥，王秀萍，房 芳，等.藥品生產企業的藥品不良反應監測現狀與對策 [J].齊魯醫藥，2011，30（2）：120-1.

Adverse Drug Reaction Reporting and Monitoring In American Pharmaceutical Manufacturers and Its Implication to China

SHI Qin1,YANG Yue1,WEI Jing1,2
1Shenyang Pharmaceutical University College of Business Administration,Shenyang 110016;2Liaoning Center for Certification of Drug,Shenyang 110013

The status of adverse drug reaction(ADR)reporting and monitoring in American pharmaceutical manufacturers was introduced and compared with that in our country.The problems and their reasons were analyzed to put forward suggestions.We should learn from American experience of ADR reporting and monitoring,by providing detailed regulations,increasing ADR information sources,optimizing internal information pathways,introducing professionals and perfecting feedback mechanism,to improve the level of ADR reporting and monitoring of pharmaceutical manufacturers in our country.

Pharmaceutical manufacturers;Adverse drug reaction reporting and monitoring;implication

R951

A

1673-7806（2015）06-615-04

石琴，女，碩士，藥事管理專業E-mail:shiqin00@126.com

*通訊作者魏晶，女，博士，碩導，研究方向：藥品及醫療器械安全性監測 E-mail:weijingsy126.com

2015-09-12

2015-11-02