疼痛與靜脈麻醉藥鎮痛效應的腦功能成像研究進展

段明達(綜述)，傅　強，孫　立※(審校)

(1.解放軍總醫院海南分院麻醉手術中心，海南 三亞 572013； 2.解放軍總醫院麻醉手術中心，北京 100853)

疼痛與靜脈麻醉藥鎮痛效應的腦功能成像研究進展

段明達1△(綜述)，傅強2，孫立2※(審校)

(1.解放軍總醫院海南分院麻醉手術中心，海南 三亞 572013； 2.解放軍總醫院麻醉手術中心，北京 100853)

摘要：疼痛作為一種復雜的主觀感受，其相關機制一直以來是神經科學領域的研究熱點。近年來，以血氧水平依賴效應為主要研究方法的功能磁共振成像(fMRI)技術在急慢性疼痛的中樞定位、腦區聯系等作用機制的研究方面取得了一定的進展。同時，作為直觀、準確的研究工具，fMRI在一定程度上揭示了常用靜脈麻醉藥物(如丙泊酚、氯胺酮及阿片類藥物)鎮痛效應的產生機制，豐富和完善了藥物的藥理研究成果，為臨床合理應用打下了基礎。

關鍵詞：疼痛；功能磁共振成像；麻醉藥物

疼痛作為繼呼吸、脈搏、血壓、體溫之后的第五大生命體征已得到廣泛的認可，無論是各種創傷引起的急性痛或是遷延不愈的慢性痛，疼痛作為一種臨床綜合征，其受累人群在不斷擴大。作為一項重要的臨床指標，對于疼痛的評價長期依賴于患者的主觀感受，且由于個體間痛閾的差異，同樣的刺激在不同患者身上呈現出程度的多樣化，對臨床診斷及治療均帶來挑戰。究其根本，在于缺乏對疼痛及鎮痛本質的認識。現針對以功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術為代表的腦功能成像技術在疼痛的中樞機制及藥物治療領域相關的研究進展進行綜述。

1疼痛中樞機制的fMRI研究

1.1fMRI近年來，隨著腦功能成像技術的發展，對各個腦區的活動及相互之間的聯系可以做到客觀、動態的觀察及記錄，使對疼痛及鎮痛機制有了一定程度的認識。尤其是以血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，Bold)效應為主要研究方法的fMRI為代表，它以磁共振快速成像的方法檢測大腦功能區活動時內部的血氧水平變化。由于局部腦激活區血管內順磁性的脫氧血紅蛋白濃度的相對減少及腦血流的沖擊作用，使該區T2及T2加權像時間延長，從而使相應腦區的T2加權相信號加強，進而反映局部神經元的活動；即根據神經元活動對局部氧耗量和腦血流影響程度不匹配所導致的局部磁場性質變化的原理，間接地研究腦功能[1-2]。fMRI應用于腦功能研究有較多的優勢，包括無輻射，不需外源性的放射示蹤劑，可多次重復操作；同時，它允許以單個受試者為單位分析，可反映整個過程中神經元的動態活動和鄰近皮質的不同反應形式，將疼痛的個體差異降到最低，并以能獲取長時程功能成像的特點，利于觀察特殊刺激下神經系統的適應性。由于其簡單易行，而且與其他成像技術相比，具有良好的時間(45 ms)和空間分辨率(0.55 mm)，已被越來越廣泛應用于腦功能的研究[3]。

1.2疼痛的中樞機制疼痛是一種復雜的、多維的綜合感覺，并不是傷害性刺激的直接產物，而是中樞神經系統對刺激加以分析、整合的結果。疼痛的定義為伴隨著組織損傷或潛在組織損傷并由此引起的不愉快感覺及情緒體驗，它包括感覺的辨別與定位、情感的動機、體驗以及認知評估三種成分。應用Bold-fMRI技術進行的關于疼痛的腦功能成像研究顯示，大腦中并不存在所謂的痛覺中樞，與疼痛相關的神經元廣泛分布于相互聯系的皮質區域，形成了階梯分明的神經元網絡編碼系統，即疼痛矩陣[4]；其核心腦區包括：第一、第二軀體感覺區、前扣帶回、丘腦、島葉前部、額葉皮質、前運動皮質及初級軀體運動皮質，由此結成的皮質網絡能在傷害性刺激下產生疼痛反應[5]。同樣是疼痛，急性疼痛多為刺激下機體的保護性反應，在認知及情感方面的變化要輕很多，而慢性疼痛除了激活在急性疼痛中明顯被激活的島葉、前扣帶回、前額皮質等腦區外，還明顯地激活了額葉、邊緣系統等更廣泛的負責情感及認知的腦區，即“默認網絡”，并且發現丘腦的活性與疼痛時間有關[6-9]，說明慢性痛除了疼痛本身的感覺，情感、情緒等因素也是疼痛發生、發展的重要組成部分。因此，慢性疼痛也被認為是一種中樞編碼異常導致的中樞性疾病。在急、慢性疼痛的調節過程中，腦內多部位、多環節、多水平、多物質參與其中，其調節功能的實現則依靠多種受體及神經遞質的作用，如與阿片受體相關的內源性鎮痛系統[10]、與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)相關的慢性疼痛中樞敏化[11]、與γ-氨基丁酸受體相關的藥物鎮痛靶點及受體間協同[12]等，不同的受體之間通過在功能上相互聯系，以完成對急、慢性疼痛的中樞調控。

2靜脈麻醉藥鎮痛效應的腦功能成像研究

目前，運用Bold-fMRI技術研究疼痛本身的腦功能成像已比較深入，但麻醉醫師的核心工作為疼痛控制。靜脈麻醉藥物的鎮痛效應雖已在臨床實踐中得到證實，但其中樞機制尚未闡明，其作用位點、各疼痛相關腦區的聯系以及受體間的功能協同仍未能深入揭示，而Bold-fMRI技術無疑是一個絕佳的研究方法。在針對靜脈麻醉藥物中樞鎮痛機制的研究中，急性疼痛模型多為經典的任務相關性腦激活，此類方法多采用不同的外部刺激(冷、熱、壓力、化學、電)作為任務狀態，關注由外部刺激所引發的神經元活動導致的血氧水平的改變[13]。而在慢性疼痛的研究中，采用靜息態研究為主流的研究方法，即觀察患者在不經歷任何主動及被動任務的情況下，大腦內部血氧水平的自發改變[14-15]。現有的研究證實，患者在閉眼時的靜息狀態以及睡眠狀態、麻醉狀態下大腦中不同腦區的Bold信號存在顯著的相關性[16]，這就提供了一個將任務驅動模式與靜息態模式相結合的研究方法應用到麻醉藥物鎮痛機制的研究當中。

2.1丙泊酚在常用的麻醉藥中，丙泊酚的鎮痛效應受到相當的關注。作為主流的鎮靜藥物，其中樞作用部位主要集中在下丘腦、額葉及顳葉的相關區域。Boveroux等[17]觀察發現，丙泊酚的麻醉作用阻止了大腦低級感覺皮質與高級額頂皮質的信號連接，即暫時阻斷了初級感覺皮質與高級皮質的網絡連接，從而使機體無法感受到外部刺激。但其是否存在鎮痛作用仍有爭議。海外學者的早期研究表明，丙泊酚發揮鎮痛作用的血藥濃度低于其麻醉濃度[18]，并且可能獨立于其麻醉效應單獨存在[19]。由于丙泊酚并不直接與阿片受體結合，且阿片受體拮抗劑納洛酮能拮抗丙泊酚對軀體痛和內臟痛的抗傷害作用，γ-氨基丁酸受體拮抗劑能阻斷丙泊酚的鎮痛效應也表明其通過阿片受體而產生的鎮痛作用可能是間接作用[18]。因此，丙泊酚一定是通過釋放內源性阿片物質的作用，使被釋放的內源性阿片物質與阿片受體結合，從而產生鎮痛效應。林思芳等[20]的研究觀察到，在給予機械性刺激時，低濃度丙泊酚與芬太尼類似，通過特異性激活扣帶回發揮鎮痛作用。由于早期的研究已經證實扣帶回[21]和丘腦內側[22]富含阿片受體，這兩個腦區的激活間接證實了阿片受體參與了丙泊酚的鎮痛作用；該研究同時還發現，麻醉劑量丙泊酚仍可激活小腦，其Bold信號的增強表明丙泊酚通過增加內源性阿片肽的釋放與小腦上的阿片受體結合，發揮鎮痛效應[23]。

2.2氯胺酮和丙泊酚不同，氯胺酮作為NMDA受體的非特異性拮抗劑，是鎮痛效果明確的全身麻醉藥物，其鎮痛效應的中樞機制也是研究的熱點。NMDA廣泛分布于海馬、丘腦和下丘腦等中樞神經系統，通過與興奮性神經遞質谷氨酸的結合而激活，是傷害性刺激后階段導致中樞敏化的核心因素[23]，這可能是慢性疼痛持續存在的關鍵原因。氯胺酮通過阻斷谷氨酸與NMDA受體的結合，以抑制鈣離子通道開放，使鈣離子內流減少，從而阻斷傷害性刺激的傳導，起到輔助陣痛的作用。Niesters等[24]以健康志愿者為對象研究亞麻醉劑量氯胺酮的作用發現，在20 mg和40 mg劑量下，默認網絡連接并未被激活，說明受試者并未入睡；以熱刺激為實驗手段，氯胺酮使視覺中樞的連接增強，但聽覺及軀體感覺中樞的連接下降，這些腦區同時也與疼痛處理的區域連接，同時額葉和顳葉的皮質也被激活。鄒亮等[25]研究發現，0.0001g/L氯胺酮在疼痛時抑制小腦后葉及胼胝體，而激活的腦區主要是額葉、頂葉、枕葉、邊緣葉及小腦后葉，其機制可能是通過額葉、頂葉、扣帶回NMDA受體的非特異拮抗，以改變這些腦區神經元的電活動達到鎮痛作用。

2.3阿片類藥物阿片類藥物作為經典的鎮痛藥物，其鎮痛效應的中樞機制研究較為深入。Adler等[26]的研究提示，右運動區和左額下皮質可能與芬太尼的鎮痛機制相關。Wagner等[27]通過研究腦血流的變化發現，在輸注芬太尼后，前扣帶回局部腦血流量明顯增加，而左前額皮質、右顳皮質和雙側丘腦及左后側扣帶回的血流量明顯下降。國內有學者重點研究了舒芬太尼鎮痛機制中丘腦的作用，發現靶控輸注舒芬太尼后，與丘腦連接減弱的腦區包括雙側額葉直回(前額區)及左側額葉眶后回，與丘腦功能連接增強的腦區包括雙側小腦、右側扣帶回及左側顳中回，借此推測額葉直回、左側額葉眶后回、右側扣帶回、小腦及左側顳中回與丘腦間功能連接的變化可能是舒芬太尼中樞鎮痛機制中的重要組成部分[28]。Becerra等[10]通過輸注小劑量嗎啡發現了輕度但顯著的鎮痛效應，激活了與內源性鎮痛系統相關的腦區(如前扣帶回、下丘腦、水管周圍灰質)和與獎賞機制相關的區域(如海馬、杏仁核、伏核)。此外，Borras等[29]對阿片受體拮抗劑納洛酮的研究表明，包括額葉前部、伏核在內的可被阿片類物質刺激激活的區域，均可被納洛酮激活，并且納洛酮的效應說明內源性阿片系統參與了調節中樞神經系統處理疼痛輸入的過程。納洛酮激活的區域，正是內源性阿片系統起作用的關鍵腦區。

3小結

以fMRI為代表的腦功能成像技術為疼痛發生、發展、調節的中樞機制研究提供了絕佳的研究方法，也為麻醉藥物作用位點、鎮痛機制的研究開辟了新的途徑。作為日趨完善的檢測方法，fMRI在促進全身麻醉機制的研究方面有著得天獨厚的優勢。相信隨著科技生產力的進一步提高，各醫學專科研究領域的不斷融合發展，將研究成果加以整合、運用，更好地為患者服務，以創造更多的社會效益，將是未來面臨的重要課題。

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《醫學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”

在第四屆《中國學術期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”。

Research Progress of Functional Magnetic Resonance Imaging in the Field of Analgesic Effect of Pain and Intravenous AnestheticsDUANMing-da1，FUQiang2，SUNLi2.(1.DepartmentofAnesthesiologyandSurgery,HainanBranchofGeneralHospitalofPLA,Sanya572013,China；2.DepartmentofAnesthesiologyandSurgery,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China)

Abstract：Pain is a kind of complex subjective feeling,the central mechanism of which has been a research hotspot of the neurosciences.In recent years,certain progress has been made with the development of functional magnetic resonance imaging(fMRI) in the the central location of acute and chronic pain, the brain area connection.Meanwhile,as a direct and accurate study tool,to a certain extent,fMRI reveals the mechanism of analgesic effect of common intravenous anesthetics like propofol,ketamine and opioid,which enriches and improves the pharmacological research of the drugs,laying foundation for the reasonable clinical application.

Key words：Pain； Functional magnetic resonance imaging； Anesthetic drugs

收稿日期：2015-02-09修回日期：2015-04-07編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.039

中圖分類號：R445.2； R614.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4136-03