骨髓間充質干細胞移植治療腎損傷的修復理論及歸巢機制的研究進展

龍　超，吳明正，何　迷(綜述)，白彝華，王家平※(審校)

(昆明醫科大學第二附屬醫院 a.放射介入室，b.腎內科，昆明 650101)

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骨髓間充質干細胞移植治療腎損傷的修復理論及歸巢機制的研究進展

龍超a△，吳明正b，何迷a(綜述)，白彝華b，王家平a※(審校)

(昆明醫科大學第二附屬醫院 a.放射介入室，b.腎內科，昆明 650101)

摘要：骨髓間充質干細胞(BMSCs)是一類具有自我更新和多向分化潛能的干細胞，其運用在傳統治療的基礎上開辟了一種新的生物治療模式。研究表明，BMSCs對腎損傷有一定治療作用。其可能的修復機制包括直接分化為腎臟固有細胞參與結構和功能的修復；通過旁分泌機制發揮治療作用；微泡-mRNA機制；減輕炎癥反應，抗纖維化抗凋亡等。另外，基質細胞衍生因子1/CXC趨化因子受體4/CXC趨化因子受體7軸介導BMSCs歸巢的作用非常關鍵。

關鍵詞：骨髓間充質干細胞；急性腎損傷；慢性腎衰竭；修復；歸巢機制

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)和慢性腎衰竭是臨床常見的腎臟重癥。目前臨床上有各種治療方法，如藥物、透析和腎移植等，在腎臟細胞再生方面有一定限制。而骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)具有強大的增殖分化能力，能分泌多種因子，另外具有自體移植、免疫排斥低、無致腫瘤性及倫理限制等優點。越來越多的證據表明BMSCs是細胞治療較為理想的選擇。近年來，國內外學者致力于BMSCs移植治療各種腎臟疾病，尤其是急慢性腎損傷，并在其作用機制方面取得了不少研究成果，其中包括基質細胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，F-1)/CXC趨化因子受體(CXC che-mokine receptor，CXC)4/CXC7軸介導BMSCs的歸巢作用。由于BMSCs移植治療腎損傷多處在實驗階段，臨床研究開展甚少，因此以上實驗對象均為動物模型。現就BMSCs治療腎損傷的修復理論和歸巢機制的基礎研究作一綜述。

1修復理論

1.1分化機制

1.1.1分化為腎小管上皮細胞腎小管具有重吸收、分泌和排泄功能，而腎小管上皮細胞扮演了重要角色。大多數腎臟疾病伴隨腎小管損傷和壞死，尤其是缺血/再灌注導致的急性腎小管損傷比較常見，而腎臟的修復有賴于腎小管上皮細胞的再生和重建。對于BMSCs是否能分化為腎小管上皮細胞，十多年來，不少學者利用各種實驗模型做了大量研究。早在2001年，Poulsom等[1]發現雌性小鼠接受雄性BMSCs移植后，其腎小管上皮細胞中檢測到Y染色體，進一步實驗發現在腎臟損傷后BMSCs參與腎小管上皮細胞的補充修復過程。后來，有學者先通過插入式細胞培養皿體外實驗培養BMSCs，發現其分化形態與腎小管上皮細胞相似，同時還表達了腎臟特有標志物，如細胞角蛋白18 和水通道蛋白1[2]。進一步體內實驗檢測到與腎小管上皮細胞相關的水通道蛋白1 和甲狀旁腺激素受體1，發現了BMSCs遷移并局限在腎臟的受損部位，之后分化為腎小管上皮細胞。同時，萬建新等[3]將攜帶綠色熒光蛋白(green fluorescent protein，GFP)的小鼠BMSCs移植給由順鉑所致的AKI小鼠，實驗結果表明BMSCs可以明顯改善腎功能。另外，腎小管中GFP陽性細胞能表達腎小管上皮特異性的功能蛋白megalin，提示這些來源于骨髓的GFP陽性細胞相當于有功能的腎小管上皮細胞，表明BMSCs可直接分化為腎小管上皮細胞。

1.1.2分化為腎小球系膜細胞最早Imasawa等[4]利用攜帶GFP標記的轉基因小鼠模型進行實驗，結果發現骨髓源干細胞有分化為腎小球系膜細胞的潛能。同年，Ito等[5]將攜帶增強型GFP轉基因小鼠的骨髓移植給野生型小鼠，發現在野生型小鼠腎小球中，11%～12%的腎小球細胞來源于移植的骨髓。進一步電子顯微鏡下觀察到帶Thy1標記的骨髓來源細胞為腎小球毛細血管網提供支持結構(即腎小球系膜細胞)，初步證明了骨髓來源的細胞為腎小球系膜細胞的分化提供來源。隨后，Wong等[6]發現，輸注BMSCs的腎病模型小鼠的抗人類CD105細胞因子可在腎臟表達，另外抗人類結蛋白(Desmin)表達陽性，后者是腎小球系膜細胞的標志物之一，結果進一步表明BMSCs可以通過分化為腎小球系膜細胞而發揮修復作用。Wong等[7]還將BMSCs與氧化受損的腎小球系膜細胞體外共同培養，發現共同培養的BMSCs具有腎小球系膜細胞的外形，對血管緊張素Ⅱ也比較敏感，同時BMSCs細胞表型CD54+CD62E-轉變為CD54-CD62E+，同樣表明BMSCs能分化為腎小球系膜細胞。

1.1.3分化為足細胞足細胞和正足細胞足突間的裂孔隔膜是腎小球濾過屏障重要的組成部分，移植的BMSCs向足細胞分化的同時也可以促進裂孔隔膜修復，從而對維持正常腎小球濾過功能具有重要意義。Poulsom等[1]將雄性BMSCs移植入雌性小鼠中，在雌性小鼠的腎小管上皮細胞中檢測到Y染色體的同時也鑒定出Y染色體陽性的足細胞，初步提示BMSCs在分化為腎小管上皮細胞的同時也能分化為足細胞。董晨等[8]建立阿霉素腎病模型后，電鏡下可見腎小球上皮細胞呈彌漫性足突融合。經腎動脈移植BMSCs后，在第14日和第28日，大鼠腎組織足細胞裂孔隔膜蛋白分子腎病蛋白的mRNA表達明顯升高，表明腎病蛋白表達增多，此實驗結果提示BMSCs移植后通過對裂孔隔膜修復來保護阿霉素腎病的大鼠。同樣有學者利用5-溴-2-脫氧尿嘧啶核苷標記的BMSCs 進行實驗，發現BMSCs可分布到腎臟受損部位，改善足突融合和裂孔間隙，并加速足突和裂孔間隙的恢復[9]。

1.1.4分化為腎臟干細胞和腎小球內皮細胞Jia等[10]采用缺血/再灌注法建立小鼠AKI模型，將GFP標記的BMSCs注入動物模型體內，治療結果表明,BMSCs可分化為Sca-1+或c-Kit+的腎臟干細胞。進一步的實驗證明,加入粒細胞集落刺激因子后，BMSCs向腎臟干細胞的轉化率得到提高。Rookmaaker等[11]給實驗組1的小鼠進行同種異體骨髓移植后，在嵌合體小鼠腎小球內發現了供體小鼠骨髓細胞分化來的腎小球內皮細胞和系膜細胞；而移植給有腎小球系膜細胞和次級腎小球內皮細胞損傷的實驗組2小鼠后，腎小球內皮細胞和系膜細胞數量顯著增多，是實驗組1的4倍以上，表明骨髓來源的干細胞參與了腎小球內皮細胞與系膜細胞的修復。

1.2非分化機制

1.2.1通過旁分泌機制發揮作用Togel等[12]首先發現輸注BMSCs的實驗組促炎因子表達減少，相反其抗炎因子表達明顯上調。Cheng等[13]又用111銦-羥基喹啉標記BMSCs，然后經尾靜脈注射到腎損傷大鼠。處死大鼠后，檢測離體器官中BMSCs的分布情況，結果顯示，肺臟的分布率達67.2%，而腎臟的分布率只有5.4%，7 d后，在肺臟和腎臟均不能檢測到BMSCs。實驗表明,通過靜脈輸注的方式移植BMSCs后，BMSCs 會被迅速清除，而通過腹腔和腎臟包膜下注射的途徑移植BMSCs發現其生存時間相對于尾靜脈移植較長，實驗還檢測到有40多種細胞因子的表達。后面兩種途徑移植的BMSCs并沒有直接進入腎實質，因此說明BMSCs不是通過細胞分化，而是通過旁分泌發揮腎臟保護作用。

1.2.2微泡-mRNA機制目前認為細胞起源的微泡成為細胞-細胞間聯系的一個新的重要機制[14]。因此，除了旁分泌因子外，其起源于干細胞的微泡在腎臟修復中發揮了重要作用。Gatti等[15]發現,起源于BMSCs的微泡對腎缺血/再灌注損傷及后續的慢性損傷均起到保護作用。Pei等[16]制作5/6腎切除AKI小鼠模型，分別通過尾靜脈注射微泡和BMSCs，兩組的血肌酐、尿酸和蛋白尿水平均較空白對照組顯著下降，其相應的腎臟損害也明顯改善，初步證明微泡具有腎臟保護作用。Bruno等[17]建立AKI小鼠模型，通過注射微泡后小鼠14 d的存活率提高到60%，21 d的存活率提高到40%。體外實驗證明了微泡可上調腎小管上皮細胞的抗凋亡基因的表達，如Bcl-xL、Bcl-2和桿狀病毒凋亡抑制蛋白重復序列8，同時可以下調胱天蛋白酶1、胱天蛋白酶8和淋巴毒素A的基因表達，發揮抗細胞凋亡的作用。此實驗進一步從分子水平說明微泡在腎臟修復中發揮重要作用。

起源于BMSCs的微泡在細胞間基因轉移中，mRNA和miRNA發揮了關鍵作用[14,18]。Tomasoni等[19]同樣發現，通過mRNA水平轉移和微泡來增強胰島素樣生長因子1 受體的敏感性，有利于胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子1 受體結合，從而促進腎小管的修復。因此，微泡作為信息的載體，通過mRNA和miRNA的水平轉移在腎臟修復中發揮重要作用。

1.2.3減輕炎癥反應和抗纖維化抗凋亡機制Reinders 等[20]在腎移植的實驗中證實，BMSCs有強大的抑制炎癥和纖維化作用，從而改善腎功能。邊曉慧等[21]通過尾靜脈給5/6腎切除AKI大鼠注射BMSCs，發現BMSCs不僅減少了炎性細胞(巨噬細胞)浸潤和肌成纖維細胞堆積，而且抑制了CD44和致纖維化因子(如轉化生長因子β1)的表達，腎小球硬化指數和腎小管間質損傷指數也明顯降低，進一步支持BMSCs能延緩殘腎組織的纖維化進程。而BMSCs減輕炎癥反應及抗纖維化的作用機制可能是通過旁分泌機制來實現的。Yuen等[22]通過體內外實驗發現，在慢性腎衰竭進程中，BMSCs可以抑制轉化生長因子β和血管緊張素Ⅱ的生物學功能。因此，BMSCs對慢性腎衰竭的進程，尤其是腎臟纖維化進程有較好的抑制作用。另外，Qi等[23]在培養NRK-52E細胞(腎近端小管細胞)的培養基中加入BMSCs后，發現BMSCs提高了NRK-52E細胞的生存能力并抑制其凋亡。進一步的體內實驗，首先通過原位末端標記法檢測到實驗組腎小管細胞的凋亡數較對照組明顯減少，其次BMSCs的移植抑制了細胞外調節蛋白激酶和p38的磷酸化(細胞外調節蛋白激酶和p38的磷酸化與腎小管細胞凋亡有關)，并抑制抗凋亡相關蛋白Bax和Bcl-2的表達。以上體內外實驗均說明BMSCs通過抗細胞凋亡和促進增殖的方式參與腎損傷修復。

2歸巢機制

2.1F-1/CXCR4軸在干細胞向腎臟歸巢的研究隨著BMSCs在腎臟的修復作用得到肯定，BMSCs歸巢問題成為研究的熱點，已有研究表明，BMSCs移入血管后，可通過自身表達的黏附分子和趨化因子受體分別與受損腎臟分泌的黏附分子和趨化因子結合，從而“錨定”向腎臟歸巢[24]。F-1屬CXC類趨化蛋白，廣泛地表達于多種細胞和組織中，包括免疫細胞及腦、心臟、腎、肝、肺和脾等。CXCR4是F-1的受體，兩者親和力比較高。

F-1/CXCR4軸在BMSCs歸巢和組織修復中起重要作用，在各種腎衰竭模型中，腎組織表達的F-1增多，骨髓組織中的F-1相對減少。Togel和Westenfelder[25]在缺血性AKI鼠體內發現腎臟F-1高表達，從而促使BMSCs遷移至受損部位。Si等[26]進一步對BMSCs的歸巢機制進行研究，發現BMSCs利用F-1/CXCR4軸趨向腎臟。同時BMSCs表面CXCR4的過表達又能促使骨形成蛋白7、肝細胞生長因子和白細胞介素10的分泌，增強旁分泌的效果，提高修復作用[27]。

2.2F-1/CXCR4軸的影響因素在F-1/CXCR4軸發揮歸巢作用的過程中，有一些相關的影響因素，如轉化生長因子β1、促紅細胞生成素、維生素E和低氧預處理等。Si等[26]研究發現，在血漿中加入轉化生長因子β1能顯著增加BMSCs 表面CXCR4的表達，提高BMSCs的歸巢率。BMSCs體外低氧預處理也使CXCR4表達上調，顯著提高BMSCs的歸巢率并加強修復功效[28]。另外，低氧預處理也增加了血管內皮生長因子、β成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子1和肝細胞生長因子的表達，增強了旁分泌的修復作用[29]。Liu等[30]在慶大霉素與腎小管上皮細胞的培養基中加入BMSCs和維生素E，結果均提高了腎小管上皮細胞增殖能力，而BMSCs和維生素E聯用的效果更好；以同樣的方式進行體內實驗，結果也證明BMSCs聯合維生素E治療AKI的效果優于兩者的單獨使用。另外，Liu等[31]在鼠AKI模型中發現，促紅細胞生成素能增加由F-1/CXCR4軸介導的BMSCs歸巢效率。同時在AKI微環境下培養BMSCs，經促紅細胞生成素干預后，增強了BMSCs的分化功能，并逆轉了其低分泌效應[32]。

2.3F-1/CXCR7軸在干細胞向腎臟歸巢的研究以往認為CXCR4是F-1的唯一受體，但近年來有學者發現F-1的一個新受體CXCR7。目前已知CXCR7對小鼠腫瘤生長有促進作用，針對F-1/CXCR7軸在細胞遷移的研究較少。Mazzinghi等[33]研究表明，CXCR7可能在F-1誘導的腎臟祖細胞遷移穿透內皮細胞層過程發揮起重要作用。Liu等[29]實驗結果表明，BMSCs經過低氧預處理后，其表面不僅CXCR4 的表達上調，而且CXCR7的表達也有增加。但進一步實驗發現，在F-1調節細胞遷移中主要是CXCR4起作用，而CXCR7對細胞存活起重要作用[29,34]。

3小結

BMSCs移植治療腎損傷的修復理論可歸納為分化作用機制和非分化作用機制。由于各實驗造模方法及原理不盡相同、干細胞移植的方式和時間不一致、腎臟損傷程度有差異、BMSCs所受的微環境不同，具體是哪一機制發揮主導作用，說法不一。另外，BMSCs的歸巢是當前研究的熱點，主要圍繞F-1/CXCR4/CXCR7軸的介導作用展開，且有各種因素能提高BMSCs歸巢率和治療效果。但是對于如何進一步提高BMSCs 的歸巢率和存活率，以及后續抑制BMSCs凋亡等問題有待深入研究。相信隨著各種機制的不斷深入研究和完善，BMSCs在腎臟疾病治療方面將會有廣泛的臨床應用前景。

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The Research Progress of Repair Theory and Homing Mechanism of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Transplantation in Treatment of Kidney InjuryLONGChaoa，WUMing-zhengb，HEMia，BAIYi-huab，WANGJia-pinga.(a.DepartmentofInterventionalRadiology;b.DepartmentofNephrology，theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China)

Abstract：Bone marrow mesenchymal stem cells(BMSCs) are stem cells with the potential of self-renewal and multi-directional differentiation.Its application developed a new biological therapy mode based on the traditional treatment.The research suggested that BMSCs have a certain effect on curing kidney injury.The possible repair theory mainly includes:direct differentiation to renal inherent cells involved in the repair of the structure and function,the mechanisms of paracrine,the mechanisms of MVs-mRNA,the mechanisms of inflammation reduction,anti-fibrosis and anti-apoptotic,etc.In addition,the axis of stromal cell derived factor-1/CXC chemokine receptor-4/CXC chemokine receptor-7 plays a critical role in mediation the homing of BMSCs.

Key words：Bone marrow mesenchymal stem cells; Acute kidney injury; Chronic kidney failure; Repair; Homing mechanism

收稿日期:2015-01-04修回日期:2015-03-25編輯：伊姍

基金項目：云南省科技計劃(2012FB045,2011WS0111)；昆明醫科大學研究生創新基金(2014N10)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.005

中圖分類號：R692

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3852-04