針刺抗焦慮的PACAP及其受體PAC1的機理探討*

肖 夏，周奇志，魏京金，魏大能，姚 弘，胡 超

(成都中醫藥大學針灸推拿學院，四川 成都 610075)

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·文獻綜述·

針刺抗焦慮的PACAP及其受體PAC1的機理探討*

肖 夏，周奇志△，魏京金，魏大能，姚 弘，胡 超

(成都中醫藥大學針灸推拿學院，四川 成都 610075)

焦慮障礙為最常見的心理障礙疾病之一，其發病機制較為復雜。研究表明，腦內PACAP及其受體PAC1有致焦慮的效應。針刺常以神門、內關穴為主，治療焦慮的療效顯著，但其調節焦慮障礙的PACAP及PAC1相關機制研究，目前尚未見報道。故本文擬從PACAP及PAC1的生理功能、焦慮障礙與PACAP及PAC1關系、針刺可良性調節焦慮障礙、針刺神門、內關調節焦慮障礙的PACAP及PAC1機理分析這四個方面，探討針刺神門、內關穴治療焦慮障礙的PACAP及PAC1相關機理，擬為針刺抗焦慮的進一步機制研究提供新思路。

針刺；焦慮；PACAP；PAC1；神門；內關

焦慮障礙(Anxiety disorder，AD)為最常見的心理障礙疾病之一，其以對應激的異常反應為特點[1]，表現出過度的恐懼和焦慮，患者常采取逃避、認知錯誤等不恰當的意識保護策略，并因此造成自我傷害[2]。國內研究報道，焦慮障礙在普通人群中的患病率已高達5.6%，其中近半數的患者的社會/生活功能損害程度達到中等程度以上[3]；國外調查顯示，焦慮障礙表現為持久和反復發作，超過 4000 萬美國成年人患有焦慮障礙[4]。故安全有效的抗焦慮治療，已成為學者們關注的話題。中醫針灸在調節焦慮障礙等情志疾病方面獨具優勢，常以神門、內關為抗焦慮的治療主穴[5-6]。最新研究顯示，焦慮障礙等精神相關疾病與PACAP及其受體PAC1密切相關。在焦慮狀態下，PACAP及PAC1表達增強[7]。查閱文獻，關于針刺調節焦慮障礙的PACAP及PAC1相關機制研究，目前尚未見報道。故本文以焦慮障礙的PACAP及PAC1異常為切入點，以探討針刺抗焦慮的部分神經內分泌機理。

1 PACAP及PAC1的生理功能

PACAP是一種可激活垂體腺苷酸環化酶活性的神經肽，以PACAP-38和PACAP-27兩種活性形式存在。其中PACAP-38主要分布與下丘腦、杏仁核、海馬、終紋床核等[7-8]。PACAP的受體主要有PACAP1型受體(PACAP type 1 receptor，即PAC1)、血管活性腸肽1型受體(VIP receptor types1，即VPAC1)和血管活性腸肽2受體(VIP receptor types2，即VPAC2)[8]。其中PAC1為G蛋白偶聯受體，在腦內中樞神經神經系統分布較多，如杏仁核、下丘腦、藍斑核等部位[9]。研究發現，PAC1與PACAP特異性結合，而充分發揮其生理功能：如PACAP信號通過PAC1受體，可介導應激、食物攝取及體重的調節等[1，4，7，10]。

2 焦慮障礙與PACAP及PAC1的關系

研究發現，PACAP有致焦慮的作用，尤以PACAP-38最為重要。如有研究者向大鼠側腦室或終紋床核注射PACAP-38，高架十字迷宮測得大鼠進入開臂的時間和次數減少，大鼠焦慮樣行為產生[8，10]；慢性應激可誘導終紋床核PACAP-38表達增加[7，10]；CeA 區域PACAP的高表達會增加焦慮樣行為，并伴體重減輕和飲食減少[11，12]。也有研究顯示，杏仁核和海馬的PACAP在PTSD 病理生理學中發揮核心作用[13]。有研究人員通過敲出小鼠PACAP基因，經高架十字迷宮測得小鼠探索行為增加和焦慮行為減少[14]。研究進一步報道，PACAP的致焦慮效應與其介導HPA軸活性密切相關，如PACAP可介導中樞下丘腦CRF 的表達和腎上腺CORT的釋放，從而調節焦慮障礙等應激行為[1，4，10]。由上可知，PACAP有致焦慮效應；增加其含量，則可誘發焦慮行為的產生。

研究顯示，PACAP的受體PAC1與焦慮障礙聯系極為密切[9]。應激可促使終紋床核PACAP信號通過PAC1受體，而增加焦慮反應的各種行為[1，10，15]；且PACAP和PAC1與創傷后應激、廣泛性焦慮障礙有關[1，15-16]。進一步研究報道，PAC1在介導焦慮等情緒反應中扮演關鍵角色。如大鼠暴露于應激，7天后測得終紋床核PAC1受體表達增加[7]；有研究者通過敲除小鼠的PCA1受體，結果發現小鼠的自發性活動增加及焦慮樣行為減少[9]。更有研究提示，如PAC1可通過影響CRF活性，而激活HPA軸，從而導致適應性焦慮的產生[17]。可見，PAC1與焦慮等情緒疾病密切相關，焦慮狀態下，PAC1含量呈增高趨勢。

綜上，焦慮障礙與PACAP及其受體PAC1密切相關，故可通過調節PACAP及PAC1的異常而治療焦慮障礙。

3 針刺可良性調節焦慮障礙

研究顯示，針刺治療焦慮障礙等情志疾病的療效顯著，且常選內關、神門為主。基于針刺調節焦慮大鼠下丘腦異常CNP的相關研究，研究者通過運用電針作用于神門、內關穴，結果其下調了焦慮大鼠增高的CNP含量[18]；焦慮大鼠下丘腦室旁核精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)含量較正常鼠增加，電針神門、內關穴后，大鼠焦慮行為減少，增高的AVP含量得以下調[19]。有研究者對針灸治療焦慮障礙選穴特點進行分析，結果顯示：神門、內關、百會等出現的頻率最高，療效肯定[20]。可見，動物機理及臨床研究均提示，針刺“內關”、“神門”穴，可良性發揮抗焦慮作用。

4 針刺神門、內關調節焦慮障礙的PACAP及PAC1的機理分析

早在我國古代，就有焦慮障礙相關的研究，如“驚悸”、“不寐”、“臟躁”等。中醫理論認為心主神志，藏神，“心者，君主之官，神明出焉”；焦慮障礙等情志病發生與心關系密切，且首先影響心神，“愁憂恐懼則傷心”。可見古代醫家就比較重視心與焦慮等情志病的研究。而腦為元神之府，主精神意識、生命活動及感覺運動，古人認為精神活動由心和腦主司。中醫針灸對于焦慮障礙的治療主要從心、腦論治[21]，且以具寧心安神功效的神門、內關穴為常用主穴[22]。因手少陰心經起于心中，出屬心系，故主要選取該經原穴神門；手厥陰心包經起于胸中，出屬心包絡，故選取該經的絡穴及八脈交會穴內關。又因二經屬陰經，陰經經別具有“離、入、出、合”的特點，在頭部能“合”于相表里的陽經，可加強對腦部的聯系。可見，針刺“神門”、“內關”穴可調節與焦慮發病最為密切的心、腦，進而可以寧心安神而達到抗焦慮的作用。

現代研究表明，針刺神門、內關穴，可顯著改善腦部各區域功能。如針刺“神門”穴，可調節腦皮層和基底節功能紊亂[23]；磁刺激“內關”穴，可作用于腦額上回和前扣帶回，從而可介導情緒、心境、自我控制等[24]。

然而，目前尚未見針刺調節焦慮障礙的PACAP及其受體的相關機理研究。據此，基于上述焦慮障礙與PACAP及PAC1關聯性，以及針刺神門、內關的抗焦慮效應及調節腦部功能等系列證據提示，針刺內關、神門調節焦慮障礙的PACAP及其受體PAC1可能機理為：針刺“神門”、“內關”穴，一方面在中樞可調節腦部功能，減少腦內下丘腦、杏仁核等PACAP的陽性表達，并抑制下丘腦室旁核CRH的釋放，改善PACAP及HPA軸紊亂關系；另一方面，調控焦慮障礙PACAP受體PAC1的異常，恢復腦功能，實現“安神”的作用；再次，改善外周心臟的異常，發揮“寧心”的作用，最終達到寧心安神而抗焦慮的作用。

5 小結

綜上，本文主要從AVP及其受體與應激、焦慮障礙與AVP及其受體、針刺“內關”、“神門”抗焦慮作用及針刺“內關”、“神門”抗焦慮的AVP及受體機理分析這四方面，探討了針刺調節AVP及其受體抗焦慮的可能機理。這為針刺“內關”、“神門”抗焦慮的中樞神經內分泌機制研究提供部分理論依據，從而為深入開展針刺抗焦慮的作用機制研究奠定基礎。

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國家自然科學基金項目(NO：81173322)< class="content">作者簡介：肖夏(1990-)，女，漢，重慶涪陵人，碩士研究生，研究方向：針灸調整神經-內分泌-免疫的機制研究。

肖夏(1990-)，女，漢，重慶涪陵人，碩士研究生，研究方向：針灸調整神經-內分泌-免疫的機制研究。

△通信作者：周奇志，E-mail：zqzj2000@sohu.com

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