結核性腦膜炎合并低鈉血癥的研究進展

楊澄清(綜述),陸蘭英(審校)

(武漢市結核病防治所/武漢市肺科醫院內科六病區，武漢 430030)

結核性腦膜炎合并低鈉血癥的研究進展

楊澄清(綜述),陸蘭英※(審校)

(武漢市結核病防治所/武漢市肺科醫院內科六病區，武漢 430030)

結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由結核分枝桿菌經血液循環或直接途徑侵入蛛網膜下腔，累及腦神經、腦實質、腦血管和脊髓的疾病，是結核病中最嚴重的一種。伴隨全球結核病發病率的明顯升高，TBM發病率也有所升高，TBM的發病率與結核病發病情況相關[1]。低鈉血癥是TBM常見的并發癥之一，TBM合并低鈉血癥可加重腦水腫，導致顱內高壓，甚至腦疝形成，處理不及時可危及患者生命?，F從TBM合并低鈉血癥的發生率，發病機制，診斷和治療及預后方面進行綜述。

1TBM合并低鈉血癥發生率

我國是結核病高發國，所以TBM在我國是常見病。但各地發病率報道不同，黑龍江省曾報道TBM總發病率為5.2/10萬，其中兒童為9.6/10萬、成人為2.5/10萬[1]。廣東省1986～1990年TBM的平均年發病率為1/10萬[2]。TBM發病的特點有：①成人低于兒童；②城市低于農村；③南方低于北方[1]。TBM患者常合并低鈉血癥，國外不同的醫院有報道TBM合并低鈉血癥的發生率在35%～65%[3]。中國香港報道TBM合并低鈉血癥的發生率為44%[4]。國內對TBM合并低鈉血癥都是一些小樣本的回顧性研究，其發生率在38.89%～80%[5-8]。在一項347例中樞性低鈉血癥研究中，TBM占中樞性低鈉血癥病因的12.1%，并指出TBM合并低鈉血癥的程度比其他疾病嚴重[8]。

2TBM合并低鈉血癥發病機制

首先簡要回顧鈉代謝及溶質通過腦毛細血管運輸的有關生理學。以下因素影響水和溶質穿透腦毛細血管內皮細胞：①靜水壓;②滲透壓；③各種物質內皮細胞的反射系數。一旦血腦屏障失效，溶質就能自由穿透內皮細胞，那么穿透內皮細胞的主要作用力就是靜水壓。在血腦屏障有可能被破壞時，可以考慮這些因素來分析低滲或高滲狀態對腦水腫可能造成的影響。當血腦屏障可能沒有被破壞時，這些因素對于解釋腦水腫低滲或高滲狀態有關TBM低滲狀態伴有低鈉血癥可能加重腦水腫[9]。

TBM合并低鈉血癥的發病原因：食欲不振等導致攝入不足；嘔吐丟失；發熱出汗丟失等。另外在TBM合并低鈉血癥還有兩個重要原因：抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH)和腦耗鹽綜合征(cerebral salt wasting syndrome,CSWS)[9]。SIADH指的是各種疾病如顱腦疾病、惡性腫瘤等引起體內抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)分泌異常增多，從而致使體內水分潴留、尿鈉排泄增加，導致稀釋性低鈉血癥以及相應的臨床癥狀的臨床綜合征[10]。SIADH于1957年最早由Schwart等[11]首先報道。由下丘腦的視上核和室旁核分泌ADH，再經過下丘腦-垂體束運輸到神經垂體后葉儲存，并適時釋放入血。ADH在下丘腦分泌并釋放入血后，主要作用于腎臟集合管和遠曲小管上的基底細胞膜V2受體。通過活化腺苷酸環化酶，使小管上皮細胞內環磷酸腺苷增加，細胞膜上水孔蛋白Ⅱ磷酸化，增加腔膜通適性，開放“水通道”，重吸收水增加，尿液濃縮，從而產生抗利尿作用[12]。ADH的釋放通過以下方式來調節。①滲透壓感受器：血漿滲透壓增高時，分泌和釋放ADH增加，相反則減少。②容量感受器：正常情況下ADH的釋放不受容量感受器影響，但是當血容量減少超過10%時，ADH的釋放會增加。③壓力感受器：頸動脈竇與主動脈竇的壓力感受器可受低血壓刺激，低血容量時低血壓刺激壓力感受器釋放ADH會增加，相反則抑制ADH釋放[13]。在低血漿滲透壓情況下機體抑制ADH分泌能力不足，導致ADH分泌過多是SIADH的基本病理生理改變。ADH異常分泌過多，水重吸收明顯增加，尿鈉的排泄明顯增多，尿液濃縮，尿量減少，從而導致尿滲透壓升高。水重吸收增加，水潴留，導致稀釋性低鈉血癥；而腎小球濾過率增加，使尿排鈉增加；血容量的擴張抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，抑制了醛固酮保鈉的作用；心鈉肽的分泌增加，鈉重吸收受抑制。以上共同作用使血鈉降低，血漿滲透壓下降[10]。TBM引起SIADH可能是TBM引起的炎癥病變通過間接或直接損害下丘腦-垂體系統，刺激下丘腦視上核和室旁核，從而使ADH異常分泌增多。ADH分泌過多引起以上一系列的改變：水重吸收增加，細胞外液擴張，血漿鈉濃度下降，血漿滲透壓下降，細胞水腫，尿液濃縮，尿液滲透壓升高，尿鈉重吸收減少，尿鈉排泄增加[14]。

CSWS于1950年最早由Peter等[15]首先報道。當時發現很多顱腦疾病合并低鈉血癥，一些學者就猜測在中樞神經系統和腎臟之間是否存在一些未知的調節機制[15]，然而在很長一段時間內這一猜測并未引起足夠多的關注。TBM引起CSWS的機制目前尚不完全清楚。有研究檢測動脈瘤性蛛網膜下腔出血后患者血漿心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)的水平是升高，且在持續性低鈉血癥時ANP維持高水平[16]，同時也有報道TBM患者ANP水平在低鈉血癥時持續升高[17]。另外，也有部分研究認為CSWS發生與交感神經張力的變化有關[18]。交感神經持續受刺激可導致血容量下降，而刺激腎交感神經張力可使腎血流量降低、增加腎小球濾過率、減少腎素的分泌、鈉重吸收減少，尿鈉排泄增多。故Diringer 等[18]推測，CSWS是由于ANP水平上升與腎臟交感神經張力的變化共同導致的。CSWS的特點就是尿鈉丟失大于水丟失[9]。

3TBM合并低鈉血癥的診斷及治療

SIADH和CSWS是引起TBM合并中重度低鈉血癥的兩個主要原因。SIADH引起低鈉血癥是一種相對性的低鈉血癥。主要原因是體內水分過多引起的稀釋作用，從而導致相對性的缺鈉，并非絕對的缺鈉，一旦不限制水分的攝入，而盲目的補液只會進一步導致患者血鈉越來越低。CSWS引起低鈉血癥是一種絕對性的低鈉。它是因為鈉的排泄過多，從而引起有效血容量的下降。治療上兩者有根本區別，所以針對TBM合并低鈉血癥的治療首先需鑒別SIADH和CSWS，然后進行針對性治療。

基于Bartter和Schwart[19]的診斷標準目前仍然適用，為經典的SIADH診斷標準：①低鈉血癥，血漿鈉<135 mmol/L；②尿鈉<20 mmol/L；③血漿滲透壓<280 mOsm/(kg·H2O)；④血漿滲透壓<尿滲透壓；⑤血容量無減少或輕度增加，中心靜脈壓升高；⑤無腎臟疾病，無腎上腺功能減退，無甲狀腺功能減退，無心力衰竭，無肝?。虎尴匏蠹m正。對于符合SIADH 診斷標準的TBM合并低鈉血癥患者，除應積極抗結核治療及支持對癥治療外，還應限水(尤其是生理鹽水)。對輕型的、緩慢發生的TBM合并SIADH患者(血漿鈉在125～134 mmol/L)，大部分在積極加強病因治療(抗結核等)低鈉血癥即可糾正，少部分需限水即可糾正。限水治療一般每日限水量在800～1000 mL，嚴重低鈉血癥者應限制在500 mL/d左右，而且應根據血鈉及時補充高張鹽水，大部分經過3～7 d后血鈉逐步可恢復至正常[6,10]。對于血清鈉≥120 mmol/L、無癥狀、給予飲食及限水治療效果欠佳者,可加用利尿劑、鋰鹽、去甲金霉素、尿素、苯妥英鈉等藥物,但臨床上少用[13]。血鈉<120 mmol/L重度低鈉血癥患者，且伴有意識障礙時，除限水外，應立即給予3%～5%高滲鹽水200～300 mL靜脈滴注，盡快使血漿鈉提至120 mmol/L，控制血漿鈉上升速度在<0.5 mmol/(L·h)為宜，同時加用利尿劑療效可能會更佳。如過快糾正低鈉血癥可引起腦細胞脫水及萎縮引起中央腦橋脫髓鞘癥[10]。

CSWS和SIADH有很多相似的臨床表現及實驗室檢查結果，如血漿滲透壓下降、尿滲透壓升高、尿鈉升高，兩者最重要的區別是細胞外液量的狀態。CSWS是細胞外液量減少，而SIADH是細胞外液量正常或輕度升高。對補液療法的療效也是鑒別兩者的重要鑒別點之一。CSWS的診斷依據有以下幾點供參考：①低鈉血癥，血漿鈉<135 mmol/L；②尿鈉升高，尿鈉濃度>20 mmol/L，而且尿鈉>30 mmol/L,24 h尿鈉>260 mmol/L；③尿滲透壓>血漿滲透壓；④血漿滲透壓<270 mOsm/(kg·H2O)；⑤血容量下降，中心靜脈壓<5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、肺毛細血管楔壓<8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、血細胞比容上升、尿素氮升高及血白蛋白水平升高等；⑥限水后病情加重[20]。其治療中心環節是補充血容量和保持正鈉平衡。依據患者細胞外液的丟失量去適當的補充患者血容量。根據尿量計算總的輸液量。根據病情嚴重程度及低鈉血癥的嚴重程度選擇單獨口服補鹽或聯合靜脈輸入生理鹽水或者3%的高滲鹽水等方法補鈉。必要時可使用氟氫可的松，直接作用于腎小管，從而減少尿鈉的排出，而且同時可解決負鈉平衡等問題。但要注意可能的不良反應，如低鉀血癥、肺水腫及高血壓等[21]。

SIADH和CSWS可能同時發生而臨床上出現部分特點符合SIADH,部分符合CSWS，難以鑒別，也有在SIADH后發生CSWS，故臨床上有時候鑒別診斷非常困難。兩者的鑒別要點有：①CSWS的血容量常下降，中心靜脈壓常<5 cmH2O，而SIADH 的血容量常正?；蛟龈撸行撵o脈壓常>5 cmH2O；②CSWS 的尿量增多，而SIADH常有少尿；③CSWS經限水療法后加重，而SIADH限水后有效；④CSWS血細胞比容升高，SIADH正常；⑤CSWS血漿白蛋白升高，而SIADH正常；⑥CSWS 的尿素氮升高，而SIADH的尿素氮下降[22]。

4TBM合并低鈉血癥的預后

低鈉血癥影響TBM患者的預后，患者有無低鈉血癥以及低鈉血癥的嚴重程度，低鈉血癥能否被糾正明顯影響著TBM患者的預后。對TBM合并低鈉血癥者，應該在積極治療原發病的同時有效糾正低鈉血癥是改善預后、降低病死率的有效措施[7,23]。

5結語

TBM合并低鈉血癥發生率較高。SIADH和CSWS為TBM合并低鈉血癥的兩個重要原因。鑒別SIADH是CSWS對于治療TBM合并低鈉血癥至關重要。SIADH引起低鈉血癥是一種相對性的低鈉血癥，CSWS引起低鈉血癥是一種絕對性的低鈉。治療上兩者有根本區別，在補鈉的同時，SIADH治療的關鍵是限水，而CSWS治療的關鍵是補充血容量。及早發現及明確TBM合并低鈉血癥的原因，及時給與針對性治療，可能有效降低TBM患者的病死率。

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《醫學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”

在第四屆《中國學術期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”。

摘要：結核性腦膜炎(TBM)是結核病中最嚴重的一種。低鈉血癥是TBM常見的并發癥。TBM合并低鈉血癥可加重腦水腫，導致顱內高壓，甚至腦疝形成，處理不及時可危及生命。TBM合并低鈉血癥最重要的兩個原因是抗利尿激素分泌異常綜合征和腦耗鹽綜合征。由于兩者臨床表現類似，導致診斷困難，容易漏診、誤診，如果治療不當會導致病情加重或死亡。及早發現及明確TBM合并低鈉血癥的原因，及時給予針對性治療，可能有效降低TBM患者的病死率。

關鍵詞：結核性腦膜炎；低鈉血癥；抗利尿激素分泌異常綜合征；腦耗鹽綜合征

Research advances of Tuberculous Meningitis Complicated with HyponatremiaYANGCheng-qing，LULan-ying.(DepartmentofInternalMedicineWard6,WuhanInstituteofTuberculosisControl/WuhanPulmonaryHosiptal,Wuhan430030,China)

Abstract:Tuberculous meningitis(TBM) is one of the most serious of tuberculosis.Hyponatremia is a common complication of TBM.TBM complicated with hyponatremia can aggravate cerebral edema,lead to intracranial hypertension,even cerebral hernia,and can endanger life without timely treatment.The two most important reasons of TBM complicated hypnatiremia are syndrome of inappropriate antidiuretic hormone and cerebral salt wasting syndrome.Because the clinical manifestations of the two syndromes are similar,the diagnosis is difficult,with easy missed diagnosis or misdiagnosis,and inappropriate treatment may lead to aggravation or death.Early detection and clarification of reasons for TBM complicated with hyponatremia,and timely targeted therapy,may effectively reduce the mortality of patients with TBM.

Key words:Tuberculous meningitis; Hyponatremia; Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone; Cerebral salt wasting syndrome

收稿日期：2014-09-02修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.023

中圖分類號：R529.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2752-03