Th17細胞在免疫相關血液系統疾病發病機制中的作用

岳　睿(綜述)，陸嘉惠(審校)

(上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院血液科，上海200437)

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Th17細胞在免疫相關血液系統疾病發病機制中的作用

岳?！?綜述)，陸嘉惠※(審校)

(上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院血液科，上海200437)

摘要：Th17細胞是近些年來發現的不同于Th1、Th2細胞的新CD4+T細胞亞群。它與Th1、Th2、調節性T細胞是構成CD4+T細胞的4個主要亞群。Th17細胞參與多種自身免疫性疾病、感染性疾病及腫瘤的發病過程，并在機體防御反應中具有重要的意義。近年來，隨著對Th17細胞在疾病發生過程中所起的作用的進一步研究，其在免疫相關血液系統疾病發病中的作用也漸露端倪，該文就此予以綜述。

關鍵詞：Th17細胞；發病機制；免疫性血小板減少性紫癜；骨髓增生異常綜合征；自身免疫性溶血性貧血

Th17細胞作為一些自身免疫系統疾病的重要效應細胞，參與并調節多種免疫相關血液病的發生、發展以及轉歸過程，其在血液腫瘤中的異常表達也引起了越來越多的重視及研究，已成為近年來免疫學研究領域的熱點，但Th17細胞在相關血液疾病中所起的免疫作用及機制并未完全闡明，現就Th17細胞在血液疾病中的作用予以綜述。

1Th17細胞概述

1.1Th17細胞的發現Th17細胞是源于對實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)和膠原誘導關節炎(collagen induced arthritis，CIA)動物模型的研究[1]，傳統認為以上兩種實驗動物模型的形成是由白細胞介素(interleukin，IL)12誘導的Th1細胞所介導的，但后來的研究發現，在EAE中起主要致病作用的是IL-23而非IL-12[2]。IL-23包含p40和p19兩個亞單位，而IL-12則包含p40和p35兩個亞單位。研究發現，當IL-12的p35基因敲除后對自身免疫性疾病的發生并無影響，而當IL-23的p19基因敲除后可明顯降低自身免疫性疾病的發生率，并可減輕疾病的嚴重程度[2]。然而IL-23不能誘導Th1細胞分化，卻能促進CD4+T細胞分泌炎性細胞因子IL-17、IL-6及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等，證實在CD4+T細胞中存在一種能夠分泌IL-17的新型輔助T淋巴細胞亞群——Th17細胞。

1.2Th17細胞的分化與調節首先IL-6協同轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)誘導Th17細胞分化；孤獨核受體(orphan nuclear receptor，ROR)γt與RORα是Th17細胞分化的特異性轉錄因子，其以共表達的協同方式誘導未致敏的T細胞向Th17細胞分化；由IL-6、IL-21及IL-23誘導活化的信號轉導蛋白和轉錄激活物(signal transducers and activators of transcription，STAT)3亦是Th17細胞分化的重要調控因子；Brüstle等[3]發現，干擾素調節因子4(interferon regu- latory factor 4，IRF4)位于RORγt的上游，其可通過上調RORγt影響鼠類Th17細胞的分化。最近Huber等[4]的研究證實，自分泌因子IL-21針對Th17細胞的分化作用完全取決于IRF4。此外，Veldhoen等[5]研究發現，Th1和Treg的特異性調控轉錄因子分別為T-bet和叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子(forkhead box p3,Foxp3)，其高表達可負向調節Th17細胞的分化。

2Th17細胞與免疫性血小板減少性紫癜

凌云[6]的研究證明，免疫性血小板減少性紫癜(immunologic thrombocytopenic purpura，ITP)患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+T細胞的數量或功能顯著低于健康人，外周血單個核細胞Foxp3 mRNA的表達水平較正常人也明顯下調。Sakakura等[7]發現，ITP病情較嚴重者及抗血小板糖蛋白抗體陽性者外周血CD4+CD25+Treg的數量顯著降低，而病情緩解者或脾切除后的患者其CD4+CD25+Treg的數量則顯著升高。

張藍方和郝云良[8]發現，ITP患者Th17細胞的比例顯著高于正常對照組；Ji等[9]亦得出相似結論：ITP患者Th17細胞的比例與健康對照組相比顯著增加，Treg與Th17之比值可能與ITP患者臨床表現的多樣性及預后相關。Duan等[10]發現，ITP患者Th17細胞的比例顯著高于正常對照組，但糖皮質激素治療組Th17細胞的比例顯著低于無糖皮質激素治療組。高勇等[11]研究發現，ITP患者外周血中Th17細胞比例及血清中IL-17的水平較健康者顯著增高，經糖皮質激素治療后，較治療前顯著降低。Duan等[10]研究發現，ITP患者與正常對照組相比Th17細胞的比例升高，糖皮質激素治療組與未使用糖皮質激素組相比Th17細胞比例降低；ITP患者Th17分泌的IL-17較正常對照組升高，但IL-17的水平在糖皮質激素治療組與未使用糖皮質激素組比較差異無統計學意義。

以上研究說明，ITP的發病與Treg/Th17細胞比值失衡密切相關，其不僅與ITP臨床表現的多樣性、疾病預后等相關，亦與脾切除及糖皮質激素治療相關，但是糖皮質激素是否是通過抑制Th17細胞而發揮治療作用還有待深入研究證實。

3Th17細胞與自身免疫性溶血性貧血

3.1發病機制自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)自身抗體的產生機制尚不清楚，目前認為主要與以下因素有關：①基因突變，人類Fas基因缺失；②自身免疫耐受異常，AIHA的發生與樹突狀細胞對極化T細胞的調控及細胞毒性T淋巴細胞對樹突狀細胞調控異常有關；③免疫調節異常，包括細胞和體液免疫調節異常及Treg細胞異常，AIHA患者Th1/Th2細胞失衡，其分泌的細胞因子可刺激自身紅細胞抗體產生；④抗體后調節異常，即巨噬細胞膜上Fc受體及補體影響自身抗體破壞紅細胞。

3.2AIHA與Th17細胞相關的機制研究何合勝和謝彥暉[12]發現，AIHA患者外周血中Th17細胞的比率及血漿中IL-17的水平均顯著高于健康對照組。吳水英[13]也發現，AIHA患者外周血中CD4+IFN-γ+Th1與CD4+IL-17+Th17細胞的頻率均顯著高于健康對照組，且外周血中IL-17的水平亦明顯高于健康對照組，說明AIHA存在Th17細胞比率及IL-17水平的異常。Annunziato等[14]發現，Th17細胞通過促進B淋巴細胞分泌免疫球蛋白，增強B淋巴細胞的功能。隨后Takagi等[15]證實，Th17細胞通過表達B淋巴細胞的化學吸引物CXCL 13(chemokine CXC ligand 13)激活B淋巴細胞，而后產生自身抗體。AIHA是由于體內產生抗紅細胞的自身抗體而引起的疾病，因此推測AIHA的發病可能與Th17細胞比率增高，刺激B淋巴細胞功能亢進，產生大量抗自身紅細胞抗體而發生溶血性貧血。以上研究均表明Th17參與了AIHA的發病。

4Th17細胞與骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者中Th1細胞降低、Treg細胞升高。無論是骨髓還是外周血，在MDS疾病的早期階段，Treg細胞數量減少，其抑制自身免疫的能力降低，導致骨髓血細胞遭受免疫攻擊，從而造成血細胞減少；當MDS進展到晚期階段，Treg細胞數量增多，功能增強，加強了抑制免疫系統的監視及清除功能，導致MDS克隆進展為急性白血病。說明Treg細胞的數量會隨著MDS病程的進展而增加。Kordasti等[16]通過流式細胞術發現，低危MDS患者Th17/Treg的比例較健康對照組及高危組顯著增高，同時發現低危MDS患者外周血Th17/CD4+T的比例顯著高于高危組及健康對照組。梅麗萍等[17]研究發現，MDS患者骨髓中Th17細胞、Treg細胞的數量及IL-17、IL-10、TGF-β、IL-21、IL-22的水平均高于健康對照組；且在MDS亞型中Th17細胞、Treg細胞的數量及細胞因子IL-17、IL-10、TGF-β、IL-21、IL-22的水平從難治性貧血/伴環形鐵粒幼細胞增多、原始細胞增多型-Ⅰ到原始細胞增多型-Ⅱ呈逐漸增高的趨勢。但朱雪梅[18]的研究卻發現，MDS患者外周血中Th17細胞比率明顯低于正常對照組，Th17細胞在MDS各期(低危、中危-1、中危-2及高危)差異無統計學意義。Bouchliou等[19]的研究證明，早期MDS患者中Th17細胞的數量較后期MDS患者顯著下降。

MDS患者確實存在Th17細胞和Treg細胞異常，Treg細胞在MDS早期減少，但隨著疾病的進展呈增加的趨勢，這提示Treg細胞隨著MDS病程的發展而變化。對于Th17細胞在MDS發病中的作用及其在發病過程中的變化還存在矛盾，這有待于進一步證實。

5Th17細胞與急性髓性白血病

Wu等[20]研究發現，急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者Th17細胞出現的頻率增高，未治療的白血病患者外周血中Th17細胞的頻率與健康志愿者相比顯著增加，經化療完全緩解后患者Th17細胞的頻率有所降低。另外，AML患者體內IL-17的水平隨Th17頻率的增加而升高。但凡治國等[21]研究卻發現，AML初診組及治療后緩解組患者外周血中IL-17的水平、Th17細胞比例及IL-17 mRNA的表達水平均顯著低于健康對照組；治療后緩解組Th17細胞比例、IL-17及IL-17 mRNA的表達水平均顯著高于AML初診組，提示Th17細胞與AML的發生、發展呈負相關。蘇梅芳等[22]研究發現，AML未緩解組與緩解組產生的IL-17、IL-21的水平及Th17比例均顯著低于正常對照組，且與緩解組相比，未緩解組IL-17、IL-21的水平及Th17比例更低。

Th17細胞比例失衡與AML的發生有一定的關系，且與其發生、發展及治療相關。由于體內免疫微環境的不同，目前就Th17細胞比例在AML患者中究竟是降低還是增高還未有準確結論，但能肯定的是Th17細胞確實參與了AML的發生及發展。

6Th17細胞與再生障礙性貧血

閆彩萍等[23]研究發現，再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)患者骨髓組織中IL-17蛋白的水平顯著增高，而經環孢素和雄激素治療后IL-17蛋白的水平降低。Peffault de Latour等[24]研究發現，AA患者外周血和骨髓中Th17細胞較正常人顯著增多，經治療獲得完全緩解者，Th17細胞較治療前明顯減低，且Th17細胞的數量與疾病的嚴重程度相關。

Th17細胞參與了AA的發生，其比例變化與治療有一定的關系，AA患者體內IL-17及IL-17 mRNA的水平較正常人顯著升高，因此推測，IL-17直接或間接抑制了骨髓造血。

7小結

近年來，Th17細胞無論是在腫瘤、免疫性疾病還是在血液系統疾病都是眾多學者研究的熱點，隨著研究的深入，越來越多的證據表明Th17細胞及Treg細胞在免疫相關的血液系統疾病的發病中起重要作用。在ITP、AIHA、MDS及AA中，Th17細胞數量較正常人增多，而在AML中較正常人減少；Treg細胞數量在病情較重的ITP患者中減低，在AML中增多，在早期MDS患者中亦減低，但隨著病情進展有增高的趨勢。眾所周知，Th17細胞與Treg細胞在功能和分化過程中是相互拮抗，據此推測，在健康人體內Th17細胞與CD4+CD25+Treg細胞的數量及功能維持在一定平衡：即Th17細胞數量升高或功能增強，CD4+CD25+Treg細胞的數量降低或功能減弱，即可誘發自身免疫性疾病。Th17細胞主要通過分泌細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、TNF-α等發揮作用，在ITP、AIHA、MDS及AA中IL-17的水平呈升高的趨勢，而在AML中則呈減低的趨勢。雖然對Th17細胞在血液系統疾病的發病過程中所起的作用已知之頗多，但是仍有很多方面需要去進一步研究探討，如Th17細胞分泌的細胞因子與Th1、Th2細胞分泌的細胞因子之間有怎樣的關系？是否能夠通過干預Th細胞的分化、增殖來治療血液系統疾??？是否能將Th17細胞及其分泌的細胞因子作為判斷血液系統疾病預后的指標等都還有待進一步的研究。

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Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Immune Related Diseases of Blood System

YUERui,LUJia-hui.

(DepartmentofHematology,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China)

Abstract:Th17 cells were found in recent years,which are different from the Th1 and Th2 cells.Th17,Th1,Th2, regulatory T cells are the four major subsets of CD4+T cells.Th17 cells participate in the pathogenesis of autoimmune diseases,infectious diseases and tumors,and has a vital significance in body defense reaction.In recent years, with the further research on Th17 cells,the effect of Th17 cells in the pathogenesis of blood diseases is gradually clear,and here is to make a review of the reserach.

Key words:Th17 cell; Pathogenesis; Immunologic thrombocytopenic purpura; Myelodysplastic syndrome; Autoimmune hemolytic anemia

收稿日期：2013-10-29修回日期：2014-04-26編輯:辛欣

基金項目：上海市衛生局課題(2011ZJ020)；上海市科學技術委員會科研計劃項目(11DZ1972001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.005

中圖分類號：R552

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0012-03