卵巢子宮內膜異位癥惡變病因研究進展

張　艷(綜述)，王夕梅(審校)

(濰坊市婦幼保健院婦科，山東 濰坊 261011)

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卵巢子宮內膜異位癥惡變病因研究進展

張艷※(綜述)，王夕梅(審校)

(濰坊市婦幼保健院婦科，山東 濰坊 261011)

摘要：子宮內膜異位癥(EMs)惡變可發生于卵巢和非卵巢部位，發生于卵巢者稱為EMs相關性卵巢癌。目前為止，卵巢EMs惡變的病因尚不清楚。該文主要從癌基因和抑癌基因、細胞凋亡、雌激素及其受體調節、免疫及炎癥改變以及氧化應激等5個方面對卵巢EMs惡變的病因進行了闡述。此外，信號轉導途徑異常、纖維酶原激活系統異常、二口惡英、遺傳因素等也可能參與了卵巢EMs惡變。

關鍵詞：子宮內膜異位癥；惡變；卵巢癌；病因

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是婦科常見疾病之一，該病組織學上雖然是良性，但卻有浸潤、轉移等惡性行為。1927年，Sampson[1]首次提出EMs可發生惡變。目前國際公認的EMs惡變的病理診斷標準是Sampson的三原則：①EMs和腫瘤的組織學特點相類似；②在同一卵巢中，EMs和腫瘤并存；③腫瘤來源于EMs，除外轉移性惡性腫瘤。Scott增補一條，有良性EMs向惡性過渡的組織形態[2]。EMs婦女上皮性卵巢癌的發病率顯著增高，組織類型以卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌為主[3]。Rossing等[4]研究發現，卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌患者合并EMs較普通人群高3倍，提示卵巢子宮內膜樣癌、透明細胞癌可能由EMs惡變而來。Terada[5]研究發現，6例(40%)子宮內膜樣卵巢癌患者合并EMs，并且這6例患者的EMs均為不典型增生。組織學上，EMs與腫瘤組織相鄰，其中3例EMs患者由不典型上皮細胞組成并逐漸過渡為腫瘤組織，提示卵巢癌與EMs關系密切。

1癌基因和抑癌基因

隨著分子生物學的迅猛發展，特別是癌基因和抑癌基因的研究已經初步揭示了某些腫瘤的病因及發病機制。目前的研究表明，腫瘤從本質上來說就是基因病。Jiang等[6]通過微衛星分析檢測40例EMs患者的DNA，發現p53蛋白和KRAS改變，其等位基因在染色體6q、9p、11q、17p、17q及22q上，是卵巢腫瘤抑癌基因位點之一。盡管沒有發現p53蛋白或KRAS的突變，但28%的患者中DNA卵巢腫瘤抑癌基因位點雜合性丟失。提示卵巢腫瘤抑癌基因可能也是EMs的候選基因，基因改變可能在EMs的發生中起重要作用。Sato等[7]通過研究染色體10q23.3的腫瘤抑制基因第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensinhomology deleted on chromosome ten，PTEN)，發現該位點上卵巢子宮內膜樣癌42.1%(8/19)的雜合子丟失，卵巢透明細胞癌27.3%(6/22)的雜合子丟失，卵巢EMs 56.5%(13/23)的雜合子丟失。此外，還發現有PTEN的突變，卵巢子宮內膜樣癌、卵巢透明細胞癌、卵巢EMs的發生率分別為20.0%、8.3%、20.6%，且突變均發生于外顯子5～6及編碼該基因的磷酸化區域，說明PTEN基因失活在三者的癌變過程中發揮相似或相同的作用。

抑癌基因AT豐富結合域1A(the AT-rich interactive domain 1A gene，ARID1A)在EMs和卵巢透明細胞癌中均表達。Wiegand等[8]研究發現，55例(46%)卵巢透明細胞癌和10例(30%)卵巢子宮內膜樣癌存在ARID1A基因的突變。ARID1A編碼的蛋白BAF250a缺失則與透明細胞癌和子宮內膜樣癌顯著相關。研究者同時還在與腫瘤組織相鄰、具異型性的EMs組織內發現ARID1A突變和BAF250a表達缺失，首次找到了卵巢EMs惡變的特異性基因和蛋白。Yamamoto等[9]通過免疫組織化學方法研究28例子宮內膜異位相關卵巢透明細胞癌患者ARID1A蛋白的表達，發現17例患者(61%)ARID1A蛋白表達陰性，所有不典型EMs及86%的典型EMs該蛋白表達缺失，提示ARID1A蛋白表達缺失可能導致EMs惡變。

2細胞凋亡

細胞凋亡本是正常的生理現象，但是細胞異常凋亡就成了惡性腫瘤的特征。Bcl-2是凋亡抑制基因，而Bas則主要是加速細胞凋亡。研究表明，Bcl-2和Bas在卵巢EMs的異位子宮內膜和在位子宮內膜中的表達差異有統計學意義，Bcl-2與Bas呈負相關，Bcl-2表達增強，則Bas表達減弱，從而抑制細胞凋亡[10]。EMs的特征之一就是異位的子宮內膜細胞抗凋亡能力強，其在EMs的發生、發展中起了根本的作用。與正常婦女的在位子宮內膜相比，EMs在位內膜凋亡抑制基因表達增強，而加速凋亡基因表達減弱。這種差別使EMs的存活在位內膜細胞進入腹腔從而導致EMs的發生[11]。所以，EMs組織細胞存活與其抗凋亡能力密不可分，細胞凋亡異?？赡苁箖饶ぜ毎テ胶舛l生惡變。

3雌激素及其受體調節

目前研究表明，高雌激素水平是EMs惡變的高危因素。高水平雌激素可通過吞噬細胞促進EMs在腹腔內種植和生長。EMs提供的微環境促使過多的雌激素聚集，這與卵巢EMs的惡變有一定的關系[12]。

芳香化酶屬于細胞色素P450的一種復合酶，是體內合成雌激素的重要酶。EMs患者在位及異位子宮內膜均有芳香化酶的表達，此酶能將睪酮轉化成雌二醇，雄烯二酮轉化成雌酮。但是，EMs組織中缺乏17β-羥脫氫酶-2，而正常子宮內膜組織中的17β-羥脫氫酶-2能將雌二醇轉化成活性低的雌酮。相反，在EMs組織中能發現17β-羥脫氫酶-1，此酶能將雌酮轉化成雌二醇，引起雌二醇聚集導致局部濃度增高。過量的雌二醇通過細胞因子特別是白細胞介素8和調節正常T細胞表達和分泌因子的聚集引起細胞增生。此外，雌二醇能刺激前列腺素E2的產生，前列腺素E2能促進芳香化酶的活化，從而形成一個生成雌二醇的正反饋，導致EMs組織中雌二醇濃度增高[13]。芳香化酶在EMs組織中異常表達，導致局部組織雌二醇水平升高，促進EMs惡化。

4免疫及炎癥改變

無論是急性炎癥還是慢性炎癥都是EMs的典型特征，并且現在許多學者支持，EMs其實就是一種盆腔炎性狀態[14]。漿液性和透明細胞卵巢癌中腫瘤壞死因子α的水平約為正常對照組的1000倍，而腫瘤微環境中腫瘤壞死因子α水平的升高可引起血管生成、細胞粘連、細胞循環及炎癥有關的轉導途徑增強[15]。Banz等[16]的微陣列基因表達分析研究發現，小誘導細胞因子A2和小誘導細胞因子A14是EMs相關性子宮內膜樣卵巢癌最主要的正調節基因，說明炎性因子在EMs及相關的子宮內膜樣卵巢癌的發病中起重要作用，提示炎性反應與EMs惡變有一定聯系。

在EMs婦女的腹腔液中能發現大量激活的巨噬細胞，還有一些重要的細胞因子和趨化因子，包括腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、白細胞介素6、白細胞介素8及單核細胞趨化因子等[17]。增多的巨噬細胞能降低自然殺傷細胞和T淋巴細胞的功能，并且減弱了細胞毒淋巴細胞的活性功能，從而導致免疫機制損傷，提示免疫機制受損可能在EMs惡變中占據了部分位置。

5氧化應激

微陣列基因表達分析已證實，氧化應激在卵巢癌特別是卵巢透明細胞癌的發生、發展中起重要作用[18]。異位內膜反復出血、含鐵血黃素和游離鐵的集聚造成活性氧類的蓄積，導致氧化應激，多余的活性氧類通過引起致癌DNA的突變或丟失損傷蛋白、脂質及細胞膜，可能在EMs惡變中發揮作用[19]。

Yamaguchi等[19]研究發現，游離鐵及應激因子(包括乳糖脫氫酶、抗氧化脂質過氧化物等)在子宮內膜異位囊腫組織中的濃度顯著高于非子宮內膜異位囊腫。體外實驗研究表明，子宮內膜異位囊腫能產生更多的活性氧類，引起基因突變的頻率亦較非子宮內膜異位囊腫高，提示氧化應激在EMs中起一定作用[19]。氧化應激在卵巢癌特別是卵巢透明細胞癌的發生、發展中起重要作用。卵巢透明細胞癌中已發現54個基因表達高度上調，其中47個(87%)基因與氧化還原反應有關。肝細胞核因子(hepatocyte nuclear factor，HNF)1β在卵巢癌的發生、發展中可能起了重要作用，因為在卵巢透明細胞癌中發現的54個基因是HNF-1β的下游基因，而HNF-1β編碼的蛋白對細胞增值、變異起重要作用[20]。以上研究表明，在EMs及卵巢透明細胞癌中均存在氧化應激，提示在EMs的惡變過程中氧化應激可能起了一定作用。

氧化應激、炎癥及異位內膜反復出血導致DNA甲基化，從而引起雌激素受體表達減少。雌激素異常表達，通過與受體作用影響EMs的惡變過程，促使癌癥發生[21]。此外，信號轉導途徑異常、纖維酶原激活系統異常、二口惡英、遺傳因素等也可能參與了卵巢EMs的惡變。

6結語

卵巢EMs惡變主要表現為卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌兩型，可能有多個因素參與了該過程，但具體哪些因素起主導作用現在仍不明確，亟待更多的動物實驗和臨床研究。對卵巢EMs惡變病因的進一步研究，對于臨床預防、早期診斷及治療具有重要的指導意義。

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Recent Advance in the Etiology of Endometriosis Associated Ovarian Cancer

ZHANGYan，WANGXi-mei.

(DepartmentofGynecology,WeifangMaternityandChildCareHospital,Weifang261011,China)

Abstract：Endometriosis(EMs) malignant transformation can occur in ovary and non-ovary position.Endometriosis associated ovarian cancer is classically defined as the malignant transformation of endometriosis in the ovaries.Until now,the pathogenesis by which endometriosis associated ovarian carcinoma deve-lops remain poorly understood.Here is to review the current data regarding the pathogenesis of endometriosis malignant transformation associated with oncogenes and tumor suppressor genes,apoptosis,estrogen and its receptors regulation,immune and inflammatory responses and oxidative stress.In addition,EMs associated ovarian cancer may be connected to abnormal signal transduction pathways,fiber enzyme activation system anomalies,dioxin and genetic factor as well.

Key words：Endometriosis； Malignant transformation； Ovarian cancer； Etiology

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-06-09編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.023

中圖分類號：R737.31

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0059-03