重組人腦鈉肽治療急性心力衰竭的研究進展

曾曉鏵，王　靜(綜述)，譚　潔(審校)

(桂林醫學院基礎醫學院，桂林 541004)

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重組人腦鈉肽治療急性心力衰竭的研究進展

曾曉鏵，王靜(綜述)，譚潔※(審校)

(桂林醫學院基礎醫學院，桂林 541004)

摘要：近年來，心血管疾病已經成為影響人類健康和社會勞動能力的重要疾病。急性心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末期，可用利尿劑、擴血管藥、正性肌力藥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑治療。但這些傳統藥物治療效果單一，不良反應多。腦鈉肽是一種由心肌細胞合成和分泌的肽類激素，它不僅可以評定心衰進程和判斷預后，而且在治療急性心衰方面具有利鈉利尿、擴管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統等作用。作為與內源性腦鈉肽結構相同的人工合成肽類激素，該文對重組人腦鈉肽在治療急性心衰中的作用予以綜述。

關鍵詞:急性心力衰竭; 重組人腦鈉肽; 激素

急性心力衰竭(心衰)是指由于急性心臟病變引起心排血量不足以供給組織器官灌注，并引起急性淤血綜合征的急危重癥。以心臟收縮力急劇減弱或左心室瓣膜急性反流，心排血量突然嚴重減少，左心室舒張末壓迅速升高，肺靜脈回流不暢為病理生理基礎。臨床上以急性左心衰較為常見，以突發嚴重呼吸困難、強迫坐位、面色灰白、發紺、大汗、煩躁和咳粉紅色泡沫樣痰為主要臨床特征，是各種心臟病的終末期[1]。急性心衰發病率高，預后差，復發率高。近年來，重組人腦鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)作為一種人工合成激素，在治療心血管疾病方面具有很大的潛力。

1腦鈉肽及其作用機制

1.1腦鈉肽腦鈉肽是一種由32個氨基酸組成，具有生物活性的天然激素。腦鈉肽由心肌細胞合成并主要在心室表達，同時也存在于腦組織中。Sudoh等[2]在豬的腦組織中發現了腦鈉肽。Kambayashi等[3]從人的心房組織中分離純化得到人腦鈉肽。心衰早期患者左心室的心肌細胞因超負荷的壓力，心室壁張力增加而分泌大量腦鈉肽，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性[4]，因此可通過測定人體血液中腦鈉肽水平了解心功能的變化。高珍[5]測定了心衰患者血漿腦鈉肽的變化，發現心衰患者血漿腦鈉肽水平顯著高于對照組，并且血漿腦鈉肽水平隨心功能分級的增加而升高。鄭玉華[6]對77例經住院治療癥狀好轉的急性左心衰患者進行了出院后的隨訪，發現血漿腦鈉肽水平變化與心功能遠期預后有一定的關系，血漿腦鈉肽水平高的心衰患者較血漿腦鈉肽水平低的患者遠期病死率高。這說明，血漿腦鈉肽水平與心衰的嚴重程度呈正相關，其可以作為評定心衰進程和判斷預后的指標。晚期發生嚴重心衰時，心肌細胞合成腦鈉肽的功能下降，機體內源性腦鈉肽相對不足，從而不足以抵抗RAAS縮血管、抗利鈉的作用。rhBNP是利用基因重組技術人工合成的腦鈉肽，其與內源性腦鈉肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空間結構，并具有與內源性腦鈉肽相同的生理功能。當內源性腦鈉肽減少時，可補充rhBNP改善急性心衰患者的臨床癥狀[7]。

1.2腦鈉肽的作用機制根據目前大量的研究證實，腦鈉肽的作用機制：拮抗心肌細胞、心臟纖維原細胞和血管平滑肌細胞內的內皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，降低垂體后葉加壓素和交感神經的保鈉、保水、升壓作用，從而降低循環血容量，減少心室的前負荷[8]；選擇性擴張肺循環血管，降低右心房壓力和肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)，減少血管內液體滲出到肺間質和肺泡內，從而迅速減輕呼吸困難程度。研究表明靜脈注射rhBNP治療急性失代償性心衰患者，可有效降低PCWP，改善呼吸困難程度及血流動力學，效果優于硝酸甘油組[8-9]；能夠擴張腎小球的入球小動脈，同時抑制近曲小管和集合管對鈉的重吸收，提高腎小球濾過率，產生明顯的利尿作用。應用rhBNP與常規利尿劑分別治療急性心衰，rhBNP治療后的腎小球濾過率顯著高于常規利尿劑治療后的腎小球濾過率，說明rhBNP能更有效地改善患者的心、腎功能[10-11]；結合受體鳥苷酸環化酶A，使心肌細胞內第二信使環鳥苷酸濃度升高，激活蛋白激酶1，導致線粒體膜上ATP敏感鉀離子通道開放，激活組織的放大效應，產生應激性保護，從而減少氧需求，降低心肌耗氧量，同時不影響心率和心肌收縮力，降低心臟負荷，起到了保護心臟的作用[12]；抑制心肌纖維化，降低左心室舒張壓，抑制左心室質量指數增加，逆轉心室重構。潘曄生等[13]研究了rhBNP對心肌梗死后心室重構的影響，持續靜脈滴注rhBNP 28 d后，發現心肌梗死大鼠的心臟肥厚和心室擴大明顯被抑制，心室的收縮力顯著增加。

2rhBNP的臨床應用

2.1rhBNP治療急性心衰的優勢急性心衰在臨床治療上常囑患者端坐位，減輕靜脈回流；給予吸氧，改善呼吸；應用嗎啡鎮靜，減少躁動所帶來的額外的心臟負擔；使用利尿劑(如呋塞米)，降低前負荷；使用強心藥物多巴酚丁胺及血管擴張劑硝普鈉等常規治療手段。然而，傳統的治療心衰的藥物硝酸甘油和多巴酚丁胺無拮抗RAAS的作用，效果單一且不良反應多。吳小慶等[8]通過對42例患者平均分組，分別予rhBNP、硝酸甘油和多巴酚丁胺治療，以血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ、血漿醛固酮濃度為指標檢測，發現在失代償性心衰時應用rhBNP靜脈注射能快速、有效地降低血漿腎素活性和血漿醛固酮濃度，有效時間持續48 h。而硝酸甘油和多巴酚丁胺在短期內對血漿腎素活性和血漿醛固酮變化影響不大。相反，由于擴張血管及興奮交感神經的作用，硝酸甘油和多巴酚丁胺可引起RAAS興奮性增高，腎素分泌增加，導致心衰加重；同時排鉀利尿藥可引起低鉀血癥，從而誘發心律失常[14]。rhBNP有拮抗RAAS的作用，達到利鈉、利尿，擴血管，降低體循環阻力，減輕心室負荷的效果。何華等[15]通過比較對照組(45例，給予標準常規治療，包括擴管、利尿、抗感染、病因治療)和治療組(46例，在常規治療基礎上加用rhBNP，但不使用利尿劑)的治療效果，發現治療組心率、血壓顯著下降，呼吸困難明顯減輕，而24 h尿量顯著增加，左心室射血分數和心指數亦較對照組改善更多，治療組總有效率明顯高于對照組。陸明等[16]進行了rhBNP對中國人群急性心衰影響的薈萃分析，其中rhBNP組561例，對照組551例。最終結果顯示，rhBNP治療組的左心室射血分數優于空白對照組，心功能等級的改善rhBNP治療組優于空白對照組、硝酸甘油組及硝普鈉組。這說明rhBNP能有效改善中國人群心衰患者的血流動力學及心功能。吳炎等[17]在rhBNP治療缺血性心肌病患者急性心衰的短期療效觀察中，發現治療組短期療效、左心室射血分數和不良反應等方面均優于對照組，其紐約心臟協會分級、住院時間和住院病死率均較對照組下降，不良反應發生率較低。

2.2rhBNP的不良反應rhBNP治療急性心衰的不良反應較傳統藥物少。傳統藥物中血管擴張藥和利尿藥可以導致患者的血壓和心率改變。吳英鳳等[18]的研究顯示，rhBNP治療組30例患者中有2例發生低血壓，硝酸甘油組22例中有4例發生低血壓，1例出現腎功能不全。另有研究表明，rhBNP的不良反應主要表現在低血壓，但發生率較低，2160例患者中僅有2.62%發生，且均為輕中度[19]。由于其具有利尿擴管作用，應用rhBNP后，PCWP下降幅度明顯，甚至造成頑固性低血壓而引發嚴重后果[20]。因此，臨床上應謹慎應用rhBNP進行治療，可采用多次緩慢靜脈注射，并注意全程監測血壓。

2.3國內外rhBNP的臨床應用國內第一個擁有自主知識產權的Ⅰ類新藥——重組人腦鈉肽(商品名為新活素)是利用基因工程技術合成的凍干粉針劑，其具有32個氨基酸，相對分子質量為3464。與內源性腦鈉肽相比，rhBNP同樣具有擴張血管、利尿排鈉、迅速降低心臟前后負荷的作用，能夠拮抗RAAS、降低PCWP、全身血管阻力和肺動脈壓。rhBNP還可以使去甲腎上腺素的分泌率明顯下降，且不引起反射性交感神經興奮和心率增加。rhBNP用于治療急性心衰具有明顯的效果，它作為國外rhBNP的同類產品，在國內已得到初步的肯定和應用。曹斌等[11]進行了rhBNP治療急性失代償性心衰臨床療效的觀察，證實了rhBNP可以改善急性失代償性心衰患者的呼吸困難及全身臨床狀況，能夠有效提高左心室射血分數，增加尿量。顏克蓮[21]將46例急性心衰患者平均分成兩組，分別用rhBNP和硝普鈉治療，結果發現除血壓外，每搏輸出量、心臟指數等均較治療前有顯著好轉，并且在改善左心室射血分數方面，rhBNP組的治療效果更明顯，其總有效率顯著優于對照組。奈西立肽與rhBNP一樣，屬于rhBNP類產品，有研究將489例具有呼吸困難癥狀的充血性心衰患者分為3組：安慰劑組、奈西立肽組和硝酸甘油組，給藥后發現奈西立肽組PCWP、右心房壓力、肺動脈收縮壓和平均肺動脈壓顯著降低，呼吸困難和血流動力學的改善效果均優于硝酸甘油組和安慰劑組，而對血壓的變化無明顯影響[22]。

3小結

rhBNP對急性心衰的治療已被列入美國心臟病學會、美國心臟協會和歐洲心臟病協會治療指南中。rhBNP起效快且作用廣泛，優于傳統藥物，在心衰的治療中有廣闊的應用前景。但該藥在國內臨床上應用時間較短且少，基層醫院基本不用。在國內外的臨床實驗中，存在許多藥物與rhBNP合用的情況，但目前還沒有進行過專門的實驗來證實注射用rhBNP與其他藥物的相互作用，其長期療效和不良反應尚待進一步研究證實。

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Research Progress of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide in the Treatment of Acute Heart Failure

ZENGXiao-hua,WANGJing,TANJie.

(SchoolofBasicMedicalSciences,GuilinMedicalUniversity，Guilin541004,China)

Abstract:In recent years, cardiovascular disease is becoming one of the most risking diseases threatening public health. Acute heart failure is the end-stage of all kinds of heart diseases, which is conventionally treated by diuretics, vasodilators,inotropic agents and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. However, the therapeutic effects of these drugs are not satisfactory which have many side effects. Brain natriuretic peptide(BNP) is a hormone which is synthesized and secreted by myocardial cells. It can be used not only in evaluation and prognostic prediction, but also in treatment of heart failure because of its natriuretic, dila-ting and renin-angiotensin-aldosterone system antagonizing effects. As a synthetic peptide hormone, recombinant human BNP(rhBNP) has the same structure with endogenous BNP,and here is to make a review of the clinical application of rhBNP in the treatment of acute heart failure.

Key words：Acute heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Hormone

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-05-20編輯：鄭雪

基金項目：桂林醫學院“項目驅動教學”專項課題(JG2011069)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.024

中圖分類號：R459.1; R541.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0061-03