益生菌在輔助治療幽門螺桿菌感染中的作用

趙 暉(綜述)，鐘衛一(審校)

(廣西壯族自治區民族醫院消化內科，南寧530001)

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染是慢性胃炎和消化性潰瘍的一種常見致病因素，與非潰瘍性消化不良或胃癌亦密切相關。Hp感染在我國的發病率很高，然而最新數據表明質子泵抑制劑加兩種抗生素的7 d標準治療方案Hp根除率只有50%～70%[1-2]，已低于80%的公認標準，因此探索Hp根除新方案成為研究熱點。于是，翻倍、續療法相續而出，這些方案導致較嚴重的不良反應，包括腸道菌群失調、真菌感染、肝功能受損和耐藥。益生菌是活的微生物，其生物作用包括合成的抗菌物質，如過氧化氫、細菌素，與病原體競爭微生物的附著點和調節宿主免疫反應[3]。基于益生菌的這些作用，將益生菌加入Hp根除方案是近年來的研究方向。現就益生菌在輔助治療Hp感染中的作用予以綜述。

1 益生菌對根除Hp的影響

近年來，國外將各種益生菌加入到根除Hp方案中，是否提高了Hp根除率，結論不一。Szajewska等[4]分析了1307例參加(其中只有90例兒童)的隨機對照試驗，觀察與安慰劑或不干預相比，補充布拉酵母菌對Hp根除率和治療期間不良反應的影響。結果顯示，三聯療法加入布拉酵母菌能顯著提高根除率。Sachdeva和Nagpal[5]分析了10個隨機對照試驗(治療組498和對照組465)，發現發酵乳益生菌制劑提高Hp根除率的5%～15%。Kim等[6]研究表明，酸奶(含有嗜酸乳桿菌HY2177，HY2743干酪乳桿菌，雙歧桿菌 HY8001，嗜熱鏈球菌的B-1)能提高含質子泵抑制劑的三聯療法的Hp根除率。Park等[7]將三聯療法1周加益生菌8周(菌株含有枯草芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌)與不加益生菌的三聯療法比較，結果顯示加益生菌組比不加益生菌組Hp根除率高(83.5% vs 73.3%)，且能提高服藥依從性，減少不良反應。de Bortoli等[8]對根除Hp標準三聯療法(埃索美拉唑，克拉霉素，阿莫西林)與三聯療法加益生菌進行了一項隨機前瞻性研究，結果顯示:標準三聯療法組的Hp根除率為76%(73/96)，而加益生菌組為92%(93/100)，且不良反應更少。Du等[9]在標準三聯方案(奧美拉唑，克拉霉素，阿莫西林)實施前后加用乳酸桿菌2周與僅用標準三聯方案比較，結果顯示，標準三聯方案組、標準三聯方案加乳酸桿菌前干預組、標準三聯方案加乳酸桿菌后干預組 Hp被根除率分別為61.5%、81.6%、82.4%，說明在標準三聯療法前后加入益生菌可顯著提高Hp根除率。Khodadad等[10]報道了一項隨機雙盲兒童臨床試驗，三聯療法(奧美拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林)加安慰劑與加益生菌組合制劑(乳酸桿菌，糖乳桿菌，干酪乳桿菌，嗜熱鏈球菌菌株和雙歧桿菌)比較，Hp被根除率分別為69.7%和90.1%，差異有統計學意義。

對各種益生菌提高Hp根除率亦有不認可的報道。Ozdil等[11]報道，左氧氟沙星序貫療法和以左氧氟沙星為基礎的三聯療法顯著優于標準三聯療法加益生菌法。Yaar等[12]報道，含有益生菌(酸奶和雙歧桿菌)三聯療法(泮托拉唑，阿莫西林，克拉霉素)沒有增加Hp根除率，但是，它使三聯療法發生口腔炎和便秘的概率下降。Szajewska等[13]報道，補充鼠李糖乳酸桿菌的標準三聯療法(阿莫西林，克拉霉素片，奧美拉唑膠囊)治療Hp感染的兒童，沒有顯著改變根除率或不良反應。Scaccianoce等[14]報道，7～14 d三聯療法補充或不補充益生菌，都未能取得可接受的Hp根除率(80%)。Mirzaee等[15]報道，標準三聯療法組(泮托拉唑，阿莫西林，克拉霉素)、標準三聯療法加酸奶組、標準三聯療法加普通低脂肪酸奶組 Hp根除率分別為61.3%、64.5%、71.3%;標準三聯療法組與三聯療法加酸奶組比較差異無統計學意義。

2 益生菌減輕抗生素的不良反應

一些研究評估補充益生菌是否可以幫助防止或減少成人根除Hp藥物的相關不良反應，所有的結果表明，益生菌能明顯減少腹瀉，惡心和味覺障礙，對抗生素不良反應的干預整體優于安慰劑[3，6，16]。研究顯示，每日在抗生素治療前后補充適量的益生菌可降低腸道菌群失調程度以及耐藥菌株的發病率[17]。Lionetti等[18]試驗觀察兒童添加益生菌的抗 Hp方案是否可以幫助防止或減少胃腸道不良反應，給予40例Hp陽性患兒抗Hp方案10 d序貫療法的第1日開始，隨機分配接受羅伊氏乳桿菌ATCC 55730(sd2112)或安慰劑(麥芽糊精)20 d。結果顯示，接收羅伊乳桿菌與接收安慰劑的患兒比較，腹痛、腹脹、噯氣、大便異常和口臭發生率明顯減少(15%比45%，0%比25%，5%比35%，15%比45%，5%比35%，均P＜0.05)。Hurduc等[19]對90例有癥狀的Hp陽性患兒進行了一項隨機對照開放試驗，添加益生菌布拉酵母菌能顯著降低抗生素相關的不良反應發生率，與安慰劑組比較差異有統計學意義(8.3%比30.9%，P=0.005)。一項 90 例 Hp陽性成人患者參與的以左氧氟沙星三聯療法根除Hp的隨機對照試驗，通過添加乳酸桿菌組與單用三聯療法比較，中-重度惡心和腹瀉的發生率明顯降低(42.2%比100%，P＜0.001;10%比 57.6%，P ＜0.001)[20]。然而，Szajewska 等[13]進行的一項雙盲安慰劑對照的隨機臨床試驗顯示，66例Hp陽性兒童在標準三聯療法的基礎上補充乳酸菌株并沒有顯著改變抗生素相關不良反應發生率。

從這些研究結果可知，益生菌治療似乎可以降低Hp治療相關的不良反應發生率。然而，并不是所有的益生菌都是有效的，因此必須單獨評估每個益生菌株的效果和特性。

3 益生菌的作用機制

3.1 產生抑制或殺滅Hp的物質 實驗研究發現，多種益生菌及其代謝產物能抑制或殺滅Hp。Oh等[21]證實，酵母菌和乳酸桿菌上清液可以殺滅Hp乳酸桿菌PL9001菌株培養的上清液，可以降低Hp的活力，破壞細胞壁，使細菌由螺旋型變成球形。其機制可能是與發酵過程中產生的有機物、抑菌素有關，如乳酸桿菌在分解代謝過程中，產生大量的乳酸，是抑制和(或)殺菌因子，此外可抑制Hp尿素酶，使Hp失去“氨云”(Hp分泌的尿素酶，能分解尿素而釋放氨，在菌體周圍形成一層“氨云”)的保護作用，也有助于抗菌作用[22]。枯草芽孢桿菌能分泌類似異香豆素類抗生素抑制Hp的生長[23]。羅伊乳桿菌株55730對Hp的生長有明顯的抑制作用，嗜酸乳桿菌CRL 639分泌一種蛋白質復合物具有抗Hp作用。但是，這些菌株分泌的抗菌物質的確切性質仍有待確定[24]。

3.2 影響Hp在胃內的定植 Hp在胃內的定植是通過分泌多種細胞表面成分使之結合于胃上皮細胞，益生菌株亦分泌某些脂類或蛋白類成分競爭螺旋桿菌黏連的部位，實現在胃上皮的定植，從而抑制Hp的生長。Mukai等[25]發現，羅伊乳桿菌株、JCM1081株和TM105株分泌的唾液酸神經節苷脂和硫脂能夠抑制Hp的糖脂連接。García等[26]的試驗進一步表明，乳酸桿菌在胃上皮的定植與Hp呈負相關，在有癥狀的患者的胃黏膜中兩者共存率只有6.1%，而Hp菌株單獨存在達42.6%，乳酸桿菌株獨立存在為19.4%。

3.3 抑制Hp感染后的炎性反應 Hp可引起白細胞介素(interleukin，IL)8增加，導致腫瘤壞死因子α和IL-1～6釋放，刺激CD4+細胞產生腫瘤壞死因子C和IL-4、IL-5、IL-6，而導致胃黏膜炎癥[27]。益生菌可調節Hp對宿主的免疫反應，體外實驗顯示，羅氏1004菌株可降低胃上皮細胞分泌IL-8[22，28]。在動物研究中，某些乳酸菌(干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、植物乳桿菌、乳酸乳球菌和嗜熱鏈球菌)能夠增加固有層產生IgA抗體細胞的數量[3]。Hp感染患者補充益生菌后，經胃活組織檢查證實胃黏膜的炎癥減輕[29];血清胃泌素17的水平降低[30]。益生菌的羅伊乳桿菌菌株中一小部分具有較強的抗炎作用。菌株ATCC PTA 6475產生一種物質，可以干擾人類巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子，抑制核因子 κB 激活[31]。

4 小結

到目前為止，多份Meta分析報告證實益生菌可提高Hp根除率，加入益生菌的抗Hp方案可能代表一個新的Hp感染的治療方法。而少數個案報道不能提高Hp根除率。分析其矛盾原因可能如下:①各種益生菌對Hp抑制效果存在差異;②抗生素與益生菌的給藥間隔時間以及益生菌的劑型、劑量和療程存在較大差異。因此，對菌種、給藥劑量、療程及時機的選擇有待深入研究。益生菌不僅可以抗感染，還能調節機體的免疫機能，平衡胃腸道正常菌群，有效預防相關藥物的不良反應。深入研究益生菌抗Hp的作用機制，對Hp相關疾病的防治具有重要的意義。

[1]Ables AZ，Simon I，Melton ER.Update on Helicobacter pylori treatment[J].Am Fam Physician，2007，75(3):351-358.

[2]Gao W，Cheng H，Hu F，et al.The evolution of Helicobacter pylori antibiotics resistance over 10 years in Beijing，China[J].Helicobacter，2010，15(5):460-466.

[3]Lionetti E，Indrio F，Pavone L，et al.Role of probiotics in pediatric patients with Helicobacter pylori infection:a comprehensive review of the literature[J].Helicobacter，2010，15(2):79-87.

[4]Szajewska H，Horvath A，Piwowarczyk A.Meta-analysis:the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，32(9):1069-1079.

[5]Sachdeva A，Nagpal J.Effect of fermented milk-based probiotic preparations on Helicobacter pylori eradication:a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2009，21(1):45-53.

[6]Kim MN，Kim N，Lee SH，et al.The effects of probiotics on PPI-triple therapy for Helicobacter pylori eradication [J].Helicobacter，2008，13(4):261-268.

[7]Park SK，Park DI，Choi JS，et al.The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication [J].Hepatogastroenterology，2007，54(79):2032-2036.

[8]de Bortoli N，Leonardi G，Ciancia E，et al.Helicobacter pylori eradication:a randomized prospective study of triple therapy versus triple therapy plus lactoferrin and probiotics[J].Am J Gastroenterol，2007，102(5):951-956.

[9]Du YQ，Su T，Fan JG，et al.Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pylori infection[J].World J Gastroenterol，2012，18(43):6302-6307.

[10]Khodadad A，Farahmand F，Najafi M，et al.Probiotics for the treatment of pediatric helicobacter pylori infection:a randomized double blind clinical trial[J].Iran j pediatr，2013，23(1):79-84.

[11]Ozdil K，Calhan T，Sahin A，et al.Levofloxacin based sequential and triple therapy compared with standard plus probiotic combination for Helicobacter pylori eradication[J].Hepatogastroenterology，2011，58(109):1148-1152.

[12]Ya?ar B，Abut E，Kayadιbι H，et al.Efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy[J].Turk J Gastroenterol，2010，21(3):212-217.

[13]Szajewska H，Albrecht P，Topczewska-Cabanek A.Randomized，double-blind，placebo-controlled trial:effect of lactobacillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment in children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，48(4):431-436.

[14]Scaccianoce G，Zullo A，Hassan C，et al.Triple therapies plus different probiotics for Helicobacter pylori eradication[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2008，12(4):251-256.

[15]Mirzaee V，Rezahosseini O.Randomized control trial:Comparison of Triple Therapy plus Probiotic Yogurt vs.Standard Triple Therapy on Helicobacter Pylori Eradication [J].Iran Red Crescent Med J，2012，14(10):657-666.

[16]Imase K，Takahashi M，Tanaka A，et al.Efficacy of Clostridium butyricum preparation concomitantly with Helicobacter pylori eradication therapy in relation to changes in the intestinal microbiota[J].Microbiol Immunol，2008，52(3):156-161.

[17]Plummer SF，Garaiova I，Sarvotham T，et al.Effects of probiotics on the compeosition of the intstinal microbiota following antibiotic therapy[J].Int J Antimicrob Agents，2005，26(1):69-74.

[18]Lionetti E，Miniello VL，Castellaneta SP，et al.Lactobacillus reuteri therapy to reduce side-effects during anti-Helicobacter pylori treatment in children:a randomized placebo controlled trial[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，24(10):1461-1468.

[19]Hurduc V，Plesca D，Dragomir D，et al.A randomized，open trial evaluating the effect of Saccharomyces boulardii on the eradication rate of Helicobacter pylori infection in children[J].Acta Paediatr，2009，98(1):127-131.

[20]Ojetti V，Bruno G，Ainora ME，et al.Impact of Lactobacillus reuteri Supplementation on Anti-Helicobacter pylori evofloxacin-Based Second-Line Therapy[J].Gastroenterol Res Pract，2012，2012:740381.

[21]Oh Y，Osato MS，Han X，et al.Folk yoghurt kills Helicobacter pylori[J].J Appl Microbiol，2002，93(6):1083-1088.

[22]Lesbros-Pantoflickova D，Corthe'sy-Theulaz I，Blum AL.Helicobacter pylori and probiotics[J].J Nutr，2007，137(Suppl 2):812-818.

[23]Pinchuk IV，Bressollier P，Verneuil B，et al.In vitro anti-Helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45(11):3156-3161.

[24]Johnson C，Dicksved J，Jonsson H，et al.Anti Helicobacter pylori activity among lactic acid bacteria isolated from gastric biopsies and strains of Lactobacillus reuteri[J].Helicobacter，2003，8:473.

[25]Mukai T，Asasaka T，Sato E，et al.Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri[J].FEMS Immunol Med Microbiol，2002，32(2):105-110.

[26]García A，Sáez K，Delgado C，et al.Low co-existence rates of Lactobacillus spp.and Helicobacter pylori detected in gastric biopsies from patients with gastrointestinal symptoms[J].Rev Esp Enferm Dig，2012，104(9):473-478.

[27]Noach LA，Bosma NB，Jansen J，et al.Mucosal tumor necrosis factoralpha，interleukin-1 beta and interleukin-8 production in patients with Helicobacter pylori infection[J].Scand J Gastroenterol，1994，29(5):425-429.

[28]Borruel N，Casellas F，Antolι'n M，et al.Effects of nonpathogenic bacteria on cytokine secretion by human intestinal mucosa[J].Am J Gastroenterol，2003，98(4):865-870.

[29]Vitini E，Alvarez S，Medina M，et al.Gut mucosal immunostimulation by lactic acid bacteria[J].Biocell 2000，24(3):223-232.

[30]Myllyluoma E，Kajander K，Mikkola H，et al.Probiotic intervention decreases serum gastrin-17 in Helicobacter pylori infection [J].Dig Liver Dis，2007，39(6):516-523.

[31]Lin YP，Thibodeaux CH，Pe?a JA，et al.Probiotic Lactobacillus reuteri suppress proinflammatory cytokines via c-Jun[J].Inflamm Bowel Dis，2008，14(8):1068-1083.