非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病及糖尿病腎病關系的研究進展

謝瑞奎(綜述)，班 博(審校)

(1.山東陸軍預備役炮兵師醫院門診部，山東濟寧272003;2.濟寧醫學院附屬醫院內分泌科，山東濟寧272000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種排除過量飲酒及其他明確損肝因素外而發生的以肝細胞內脂肪沉積為特征的慢性肝臟疾病，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及進一步演變的肝硬化、肝細胞癌。NAFLD已經成為西方國家最常見的一種慢性肝臟疾病，在美國其患病率已高達 30%［1］。NAFLD與超重/肥胖、高血脂、胰島素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病密切相關，但發生機制目前尚不完全明確。研究發現，70%～75%的2型糖尿病患者同時合并有NAFLD［2-3］，反之，NAFLD 也增加了糖尿病的患病風險［4-5］。目前NAFLD與糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的關系也越來越引起人們的關注?，F就NAFLD與2型糖尿病和DN的流行病學研究及其相關機制進行綜述。

1 NAFLD與2型糖尿病

1.1 NAFLD與2型糖尿病的流行病學研究 調查研究發現，NAFLD在2型糖尿病人群中的患病率要高于普通人群［6］。2005年的一項研究發現，未合并NAFLD的中國人群中糖尿病的患病率為11.8%，而在合并有NAFLD的中國人群中糖尿病的患病率為32.5%［7］。一項2589例基于社區人群的研究發現，校正肥胖相關因素后，脂肪肝仍然與糖尿病、空腹血糖調節受損、高血壓、代謝綜合征等因素有關［8］。Cusi［9］認為，約 70%的2型糖尿病患者合并有脂肪肝，且在糖尿病患者這種脂肪肝更容易進展為非酒精性脂肪性肝炎。此外，有研究發現2型糖尿病可能增加肝細胞肝癌的發病風險［10］，且2型糖尿病使肝硬化和肝細胞肝癌的發病率和病死率均增加［11］。

肝酶是肝功能損害的血清標志物，常用于NAFLD的臨床診斷，研究發現血清中肝酶升高可增加2型糖尿病的患病風險［12-13］，且獨立于肥胖等其他因素。在我國上海的一項以社區人群為基礎的前瞻性研究中，血清γ-谷氨酰轉移酶與中國人血糖調節受損及2型糖尿病的發生獨立相關［14］。Haukeland等［15］報道，在無法解釋的肝酶增高的患者中，糖尿病或糖調節受損使肝細胞纖維化的危險性明顯增加。

1.2 NAFLD與2型糖尿病相關性的機制研究

1.2.1 NAFLD與2型糖尿病的相關性概述 根據流行病學調查，在所有導致脂肪肝的病因中，糖尿病居第3位，僅次于飲酒和肥胖，2型糖尿病由于與NAFLD在發病機制上存在“共同土壤”——胰島素抵抗，而成為NAFLD的一個重要病因［16］。糖尿病患者由于體內葡萄糖和脂肪酸利用能力下降，加之脂蛋白合成也出現障礙，使得大量葡萄糖和脂肪酸在肝臟內轉變成脂肪并蓄積于肝內，最終發展為脂肪肝。目前公認為NAFLD是“遺傳-環境-代謝應激”機制，比較成熟的觀點是“二次打擊”學說。

1.2.2 胰島素抵抗 早期的研究發現，在肝胰島素受體剔除的大鼠中，空腹及餐后高血糖均與肝胰島素抵抗及肌肉組織胰島素抵抗有關，表明肝胰島素抵抗是外周胰島素抵抗發生的前提［17］。胰島素抵抗發生后，對脂肪酶活性的抑制作用減弱，外周脂肪組織分解增加，同時非酯化脂肪酸水解增加，產生大量的非酯化脂肪酸，并經門靜脈系統進入肝臟。隨著肝臟負荷的加重，非酯化脂肪酸的氧化和利用開始下降，而生成三酰甘油增加，導致肝臟對脂肪輸出能力受限，最終大量脂肪積聚于肝細胞內形成脂肪肝［18］。脂肪肝發生后，一方面通過刺激糖異生，誘導肝葡萄糖輸出，降低肝臟滅活胰島素的能力;另一方面，通過糖脂循環降低肌肉組織的胰島素敏感性。此外，非酯化脂肪酸還可直接刺激胰島B細胞分泌胰島素，進而增加胰島素抵抗。研究發現，線粒體功能障礙使肝臟非酯化脂肪酸氧化能力及酶活性降低，也可增加胰島素抵抗［19］。

氧化應激是指氧化及抗氧化作用的動態平衡失調，可加重肝細胞的“二次打擊”，導致肝細胞炎癥壞死并纖維化。當發生胰島素抵抗時，肝細胞內線粒體因非酯化脂肪酸的超載處于嚴重的功能性應激狀態，各種反應性氧化物刺激庫普弗細胞，激活多條炎癥通路，如核因子κB和c-Jun氨基端激酶，促炎性通路的激活加劇了肝臟的胰島素抵抗［10］。此外，白色脂肪組織分泌的細胞因子(如瘦素)以及腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等炎性因子也通過不同的機制增加了胰島素抵抗的發生，如瘦素在肝臟可通過抑制糖異生減少葡萄糖生成，以及通過分解脂肪組織增加非酯化脂肪酸的產生，促進胰島素抵抗。另外，細胞自噬能力的受抑增加了三酰甘油在肝細胞的蓄積，加重了胰島素抵抗，促使NAFLD的發生［20-21］。

2 NAFLD與DN

2.1 NAFLD與DN關系的概述 NAFLD可以顯著增加2型糖尿病并發癥的發病率，在Targher等［2］的研究中共納入2421例2型糖尿病患者，合并NAFLD有1974例，其中未合并NAFLD的2型糖尿病患者中周圍血管疾病的患病率為10%;而合并NAFLD的2型糖尿病患者周圍血管疾病的患病率為15.4%，且差異有統計學意義。一項基于社區2型糖尿病人群的研究發現，合并NAFLD的患者其全因病死率是非合并NAFLD的2.2倍，主要原因是惡性腫瘤、慢性血管病變以及肝臟相關并發癥［22］。

2.2 NAFLD與DN的相關性研究 DN是2型糖尿病最重要的微血管并發癥，而尿微量白蛋白及尿微量白蛋白排泄率是反映DN的重要指標。研究發現，NAFLD是2型糖尿病慢性腎臟疾病的獨立危險因素［23］。Targher等［24］的另一項研究數據表明，慢性腎臟疾病在2型糖尿病合并NAFLD的患者中普遍存在，并且獨立一系列基礎混雜因素，如傳統的心血管病危險因素、糖尿病病程、血糖、代謝綜合征等。Hwang等［25］研究發現，在韓國2型糖尿病或糖尿病前期合并有NAFLD的患者普遍存在微量蛋白尿，而多因素 Logistic回歸分析發現NAFLD是DN的獨立危險因素。目前關于NAFLD與DN的相關性研究較少，且由于種族、檢測手段的差異(B超、肝活檢)，研究結果也不盡一致。在張育仁等［26］的報道中，糖尿病合并NAFLD的患者微量白蛋白尿及大量白蛋白尿發生率均顯著高于未合并NAFLD患者，但是在 Manco等［27］及Zhan等［28］的研究中未發現NAFLD與DN相關。

NAFLD與DN相關性的具體機制目前尚不清楚，有學者認為可能與胰島素抵抗有關:在胰島素抵抗發生時，脂肪細胞與其分泌的細胞因子釋放多種炎癥介質，如腫瘤壞死因子α、C反應蛋白及白細胞介素6等，通過多種信號轉導途徑造成慢性內皮損傷及血管反應性改變，從而參與血管并發癥的進展［29］。也有研究發現，胰島素抵抗誘導的氧化應激可能是致使腎血管損害的另一個重要因素［30］。由此可見，DN合并NAFLD的發病機制與胰島素抵抗也有密不可分的關系，其具體機制還需要進一步的研究來證實。

3 展望

目前NAFLD的發病率逐年升高，且與胰島素抵抗及2型糖尿病的進展有密不可分的關系，易對肝臟、大血管、微血管造成損傷，增加患者病死率。臨床醫師接診NAFLD患者時也應該意識到NAFLD不僅可以增加2型糖尿病的發生風險，還會增加2型糖尿病心血管疾病及慢性腎臟疾病的發生風險，因此NAFLD更應作為2型糖尿病及其并發癥的常規篩查。目前NAFLD與DN關系的研究較少，所以將來對于NAFLD能否作為預測DN的指標更值得深入研究。

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