生物鐘系統與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互作用的研究進展

韓 鶴(綜述),戴澤平(審校)

(皖南醫學院弋磯山醫院麻醉科，安徽 蕪湖 241001)

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生物鐘系統與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互作用的研究進展

韓 鶴△(綜述),戴澤平※(審校)

(皖南醫學院弋磯山醫院麻醉科，安徽 蕪湖 241001)

在生物進化的早期，生物體已建立起對晝夜節律變化以及不可預見的隨機應激刺激同時產生適應性行為和生理反應的能力，這些晝夜節律及應激相關的反應是通過兩個高度保守且密切相關的調控網絡-生物鐘系統和應激系統來完成的，生物鐘系統由震蕩分子起搏器，Clock/Bmal1生物鐘轉錄因子構成，應激系統由下丘腦-垂體-腎上腺軸及其末端效應物糖皮質激素受體構成。兩者在不同的信號水平上相互聯系，任意一個系統出現調節異常均會導致病理情況的發生發展。

生物鐘系統；下丘腦-垂體-腎上腺軸；糖皮質激素

在生物進化早期，生物體已經發展了一種高度保守的分子計時器，即生物鐘系統，它可以在晝夜信息的影響下產生內在節律[1]，輸出信號到各個器官和組織，控制機體的行為和生理節律，除了使它們的活動與晝夜改變相同步外，生物體不斷面臨不可預見的短期和長期的環境變化，稱之為“應激源”, 例如外源性的過熱或過冷,創傷和疾病入侵，以及內源性的應激，如痛苦的回憶、腫瘤等[2]。為了適應這些刺激，生物體發展了另外一個調節系統，即應激系統，它可以調節多種生物活動以修復內環境的穩態，包括中樞神經系統活動、中間代謝、免疫和繁殖[2-3]。然而此系統對應激刺激做出不恰當的反應時，會對機體造成傷害，例如，急性下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸活動亢進與創傷后應激障礙的發展有關系，慢性HPA軸激活以及由此導致的長期高血清皮質醇水平，會引起內臟型肥胖和胰島素抵抗/血脂異常[2-3]。生物鐘和應激系統是生物生存的兩個基本條件，兩者在多個水平相互作用調節眾多生理活動。這兩個系統失調可能會導致類似的病理情況發生，現對兩者在生理和病理生理方面的相互作用進行綜述。

1 生物鐘系統

生物鐘是機體內的定時體系，它使機體行為、生理呈現近似24 h的節律，生物鐘由中樞生物鐘和外周生物鐘組成，中樞生物鐘位于下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，在眼部傳來的環境明暗信息的強烈影響下，SCN作為“主生物鐘”感受光線的變化而使節律重新設置，而外周生物鐘為“從屬生物鐘”，存在于所有的器官和組織細胞中[4]，研究發現在離體培養的組織細胞中存在細胞自主節律波動[5]。外周生物鐘通過體液和神經調節與主生物鐘同步活動，但到目前為止它們之間的神經和體液調節機制仍未完全闡明。兩者幾乎存在一個相同的轉錄調節機制，均是通過協調一組轉錄因子的激活與失活而形成內在生理震蕩節律，主要的轉錄因子為Clock蛋白和Bmal1 蛋白，它們屬于下游生物鐘基因-芳香烴受體核轉運蛋白-結合結構域家族轉錄因子超家族成員[6-7]。

Clock/Bmal1異質二聚體與位于啟動子部位的E-box反應元件結合，激活其他必要生物鐘基因的轉錄，如周期素(periods,有Per1、Per2、Per3)和隱花色素(cryptochromes,有Cry1、Cry2)。累積的Pers蛋白和Cry蛋白與酪蛋白激酶1ε和δ形成復合體，磷酸化后，進入細胞核，阻止Clock/Bmal1異質二聚體與其啟動子部位的E-box反應元件結合，從而抑制Clock/Bmal1異質二聚體的轉錄，最終形成負反饋轉錄回路，維持一個近似每24小時的基因表達震蕩節律[8]。除了這個主要的轉錄調節環路外，Clock/Bmal1還激活其他生物鐘相關蛋白的表達，例如核受體Rev-erbα，維甲酸相關孤核受體α，differentiated embryo-chondrocyte expressed gene 1(Dec1)，白蛋白基因D表面結合蛋白，形成輔助環路[6, 9]，使Clock/Bmal1、Pers蛋白和Crys蛋白調節環路更加穩固，最終控制下游的生物鐘反應基因，改變生物活動。

為了獲得光照信息，位于SCN的主生物鐘通過視網膜下丘腦束接收來自視網膜的傳入神經元，SCN神經元再將信號傳給其他腦區，例如下丘腦室旁核、內側視前區、下丘腦背內側核、松果體，來傳遞時間信息，以調節垂體激素和褪黑素的分泌，并且控制睡眠、攝食和體溫。主生物鐘也作用于自主神經系統來調節外周生物鐘，除此之外，主生物鐘還通過體液介質例如精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)、腫瘤壞死因子α、前動力蛋白2、心肌營養因子、神經調節肽，使外周生物鐘的生理節律與之同步化[10]。值得注意的是，外周生物鐘還受到主生物鐘之外的其他定時因素的影響，如限制進食能改變嚙齒動物外周生物鐘的生理節律，但不影響主生物鐘的活動。研究顯示，下丘腦背內側核含有1個限制進食介導的可以調節外周生物鐘的節律中樞，由此調節能量代謝[11]。

2 HPA軸

HPA軸除了具有日節律活動外，也介導對各種應激因素的適用性反應。HPA軸主要包括3部分：下丘腦室旁核的小細胞性神經元，可以合成并分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)和AVP，腦垂體的促腎上腺皮質激素神經元和腎上腺皮質。來自更高級腦調節中樞的刺激性信號能促進室旁核神經元釋放CRH和AVP進入下丘腦正中隆起下方的垂體門脈系統。在垂體前葉，CRH和AVP協同作用，刺激促皮質激素細胞釋放促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)[12]。ACTH經血液到達腎上腺皮質區域，促進腎上腺迅速合成糖皮質激素(人類合成皮質醇，嚙齒動物合成皮質酮)，糖皮質激素再反饋作用于室旁核和腺垂體(分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌)，形成反饋調節環路。

糖皮質激素是一類甾體激素，幾乎作用于全身所有的器官和組織，是維持許多重要生物活動所必需的，例如中樞神經系統的穩態，心血管系統、中間代謝和免疫/炎癥反應，并且影響多達20%基因的信使RNA表達。因此，HPA軸不僅調節應激反應，還通過糖皮質激素作用于全身所有的器官和組織。糖皮質激素與糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor, GR)結合發揮其生物學作用，GR是核受體家族中的一員，廣泛存在于各種組織細胞中，幾乎所有細胞均是它的靶細胞。GR主要存在胞質中，糖皮質激素與其受體結合，構型變化形成二聚體，與核內糖皮質激素反應元件(glucocorticoid response elements,GREs)相互作用，調節靶基因的表達，從而調控基因的轉錄。GR除了直接與GREs結合，還通過與一些特殊的轉錄因子例如核因子κB和信號轉導與轉錄活化因子相互作用，調節靶基因的表達[13]。

3 生物鐘系統和HPA軸的相互作用

3.1 生物鐘系統對HPA軸的調節 糖皮質激素的分泌有晝夜節律性，午夜時水平最低，清晨時水平最高，主生物鐘接受光信號，整合信息后傳遞給下丘腦室旁核，從而調節HPA軸的活動，維持糖皮質激素的晝夜節律性。這種由主生物鐘介導的糖皮質激素的晝夜節律性變化對調節機體日?；顒佑蟹浅Ｖ匾淖饔?，SCN還通過調節自主神經系統的活動，改變腎上腺皮質對ACTH的敏感性，來調節皮質激素的釋放。研究發現，生物鐘基因(Per1Brd)缺乏的小鼠循環糖皮質激素明顯升高并失去晝夜節律性，Per2Brd小鼠糖皮質激素升高，但具有節律波動性[14]。然而，另有研究小組發現，Per2-/-小鼠糖皮質激素的基線水平與正常組沒有差別，但失去其晝夜節律性，雖然腦垂體分泌ACTH呈節律性[15]。Per2Brdm1/Cry1-/-雙突變的小鼠腎上腺合成糖皮質激素的功能受損[16]，這表明位于腎上腺的外周生物鐘感受血漿ACTH的濃度變化控制糖皮質激素的合成。以上研究證明，主生物鐘在光信號輸入的調節下，連同HPA軸共同維持糖皮質激素的節律性分泌，同時，位于腎上腺的外周生物鐘和HPA軸的其他組分也有利于糖皮質激素的節律性分泌。

3.2 HPA軸對生物鐘系統的作用 HPA軸以交互抑制的方式強烈影響生物鐘系統的活動與節律，糖皮質激素可以作用于外周生物鐘，而外周生物鐘幾乎分布于所有的器官和組織，SCN內的主生物鐘不受糖皮質激素的調節，因SCN中不表達GR，因此當機體受到內外部壓力而發生改變時，主生物鐘的內在節律不會發生變化。相比之下，糖皮質激素通過改變生物鐘相關基因的表達時相來重置生理節律，這些基因存在于外周器官，如肝、腎、心臟。因此糖皮質激素可以改變外周生物鐘的生理節律，但是在主生物鐘的調節下，外周生物鐘最終恢復到標準時相。糖皮質激素介導外周生物鐘周期重置在應激條件下非常重要，機體需調節晝夜節律性活動從而對應激做出恰當反應，糖皮質激素的晝夜節律性在一定程度上有助于維持一些組織的外周生物鐘震蕩節律。

在外周組織和某些腦區，糖皮質激素影響生物鐘相關基因的表達，重置外周生物鐘節律[17]。例如Per1基因啟動子包含一個串聯的GREs，在小鼠肝、腎、心臟，GREs協調糖皮質激素介導的Per1基因的轉錄，人類和大鼠也存在這種GREs結構，小鼠Per2基因轉錄也是通過GREs方式[18]。Per2表達上調對主生物鐘傳遞節律信號到杏仁核是必需的，杏仁核是邊緣系統的一部分，主要調控情緒反應尤其是恐懼和憤怒的調節，將情緒變化的信號傳遞到應激系統[19]。杏仁核參與糖皮質激素介導的葡萄糖代謝的調節，影響瘦素等脂肪因子的分泌及外周組織對胰島素的敏感性[18]。并且糖皮質激素調節其他生物鐘基因的表達，例如轉錄因子E4BP、核受體Rev-Erbβ、轉錄因子Dec2，在它們的調節區均包含功能性的GREs[18]。

3.3 Clock/Bmal1經乙?；饔弥苯诱{節GR轉錄活性 生物鐘和應激系統通過GR在外周靶組織中相互通訊(crosstalk)，Clock/Bmal1與GR的配體結合域結合，抑制GR誘導的轉錄活動。在血清休克同步化細胞，GR轉錄活動的評定是通過一種內源性糖皮質激素應答基因mRNA表達情況來進行的，該應答基因啟動子區域包含功能性GREs，GR轉錄活動以晝夜節律的方式自發波動，但與Clock/Bmal1的mRNA表達時相相反[20]。Clock蛋白與甲狀腺受體激活因子在氨基酸組成和結構上都有高度相似性，甲狀腺受體激活因子屬于p160型核受體輔激活因子家族的一個成員，擁有固有的組蛋白乙酰轉移酶活性，因此Clock蛋白也存在這種酶的功能[21]。Clock蛋白乙?；祟怗R鉸鏈區的賴氨酸簇，包括氨基酸480、492、494和495 位置，減低GR對同源性DNA序列GREs的親和力，從而抑制GR誘導的轉錄活動。這些研究表明，Clock/Bmal1負反饋調節靶組織的糖皮質激素活動。

4 生物鐘與HPA軸相互作用對代謝和免疫系統疾病的影響

如上所述，生物鐘系統和HPA軸影響中樞神經系統和外周組織的功能和活動，很明顯主生物鐘掌控HPA軸的節律活動。接下來用代謝和免疫系統疾病作為例證，論述生物鐘與HPA軸的相互作用及在疾病病理發展過程中的影響。中間代謝調控著糖、蛋白質、脂肪的轉化、能量產生和存儲，這些功能都是生存所必需的。多達10%的能量控制基因的表達具有節律性及組織特異性，這些基因包括與糖和脂肪代謝調節有關的核受體和酶類[22-24]。Rev-erbα屬于核受體，它是生物鐘轉錄環的主要負性調節因子，抑制肝糖元異生及脂肪代謝，抑制脂肪細胞分化和一些其他核受體的轉錄活動，包括過氧化物酶體增殖物激活受體和維甲酸相關孤核受體α[9,25]。研究表明，Clock 或 Bmal1基因缺陷的小鼠糖異生紊亂，循環中葡萄糖和三酰甘油缺乏日節律變化，更易發生肥胖、高血脂、糖尿病[26]，并且纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)表達升高，它是肥胖，糖尿病，心血管疾病發生的一個重要危險因子之一[27]。另一生物鐘蛋白Per2可以抑制PAI-1的表達，表明在生物鐘系統調節異常引起的代謝系統疾病發展中Per2也是一個重要因素[27]，研究發現輪流換班的工人經常晚上活動，白天睡覺，他們的節律系統不斷被重置，發生肥胖、高血壓、高血脂、胰島素抵抗的風險更高[28]。此外，Clock基因存在特定的單核苷酸多態性，它與肥胖的發生相關[29]。內臟脂肪的Bmal1，Per2 和Cry1基因表達異常與腰圍增加有關，而腰圍的大小是內臟肥胖和代謝綜合征的指標[30]。

當給予各種應激或大劑量的糖皮質激素，會持續刺激HPA軸，合成代謝轉變為分解代謝，并且使內臟脂肪更易聚集。循環糖皮質激素的升高刺激糖異生，肝糖原分解，脂肪分解，蛋白質降解為氨基酸，最終導致向心性肥胖，胰島素抵抗性糖尿病，高胰島素血癥，肌肉減少皮膚變薄，這些都是庫欣綜合征的典型表象。

研究發現，大多數與生物鐘系統和HPA軸調節異常相關的代謝表型是相互重疊的，是否生物鐘系統的紊亂繼而引起HPA軸調節異常而導致代謝問題，還是兩者各自獨立作用于相同的代謝通路，它們的調節機制還尚不清楚。假設兩者在生物鐘系統調節異常的基礎上對代謝綜合征的發展均有作用，例如一些分子如過氧化物酶體增殖物激活受體、PAI-1，在中間代謝中起著重要作用，而它們對生物鐘系統和糖皮質激素起反應，此外，生物鐘基因缺陷的小鼠，如Per1-/-和Per2-/-小鼠，出現糖代謝障礙和肥胖癥并伴隨HPA軸損傷，糖皮質激素的節律分泌發生改變[15]，Clock/Bmal1介導GR誘導的轉錄活動也參與代謝異常的調節，這些轉錄因子抑制糖皮質激素誘導的葡萄糖-6磷酸酶的mRNA的表達，葡萄糖-6磷酸酶為糖原分解過程的限速酶[20,31]。

長期處于應激狀態的個體，循環糖皮質激素水平傍晚升高，在下丘腦分泌CRH和AVP的基礎上，加強高級中樞的信號輸入，靶組織對皮質醇的敏感性發生改變，與向心性肥胖和代謝綜合征的發生有關。同樣，經常存在時差問題的個體會增加患心血管疾病的風險，這也許與皮質醇分泌和靶組織對糖皮質激素敏感性失去偶聯性有關[32]。

生物鐘系統與HPA軸相似的作用也表現在免疫功能的調節方面。在人類和嚙齒動物，生物鐘系統使一些細胞因子如干擾素γ、白細胞介素1b、白細胞介素 6、腫瘤壞死因子α、T細胞、B細胞和自然殺傷細胞產生生理波動[32]。生物鐘系統有缺陷的基因敲除小鼠存在各種免疫功能紊亂，例如循環白細胞和細胞因子的節律性分泌變鈍或者缺失，對脂多糖誘導的中毒性休克表現出損傷性應答，B淋巴細胞存在缺陷[32]。HPA軸激活及隨后的糖皮質激素釋放強烈影響免疫活動和炎癥反應。糖皮質激素的生理濃度對免疫系統的功能非常重要，在應激條件下觀察到的藥理劑量或高濃度的糖皮質激素水平可抑制免疫系統的功能，其主要通過蛋白因子與GR交互作用抑制轉錄因子及其他對免疫功能和炎癥機制調節至關重要的分子，例如蛋白激酶1，核因子κB和信號轉導與轉錄活化因子[33]。當進入中樞神經系統的免疫細胞減少時，外周生物鐘通過體液因子糖皮質激素進行調節，而糖皮質激素受主生物鐘的調節。因此生物鐘系統也參與調節免疫功能并能導致免疫功能缺陷，且部分通過轉錄因子Clock/Bmal1和GR相互作用來調節內源性糖皮質激素對免疫系統的功能。

5 結 語

應激是所有生物對緊張性事件的適應性反應，對生物的存活具有重要意義，某些刺激能影響生物鐘的輸出和生物體晝夜節律的表達。生物鐘系統和應激系統通過多級水平的相互作用調節彼此的生理活動，最終對抗晝夜改變和各種不可預見的不良刺激以協調內環境的穩態。生物鐘節律系統控制應激系統，而應激系統調節中樞和外周生物鐘系統以應對各種不利刺激。任一系統的功能紊亂或解偶聯都會改變內平衡。

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Research Progress in Interactions of the Circadian Clock System and the Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis

HANHe,DAIZe-ping.

(DepartmentofAnesthesiology,YijishanHosptialofWannanMedicalCollege,Wuhu241001,China)

Organisms have developed concurrent behavioral and physiological adaptations to the strong influence of day/night cycles, as well as to unforeseen, random stress stimuli.These circadian and stress-related responses are achieved by two highly conserved and interrelated regulatory networks,the circadian clock and stress systems, which respectively consist of oscillating molecular pacemakers,the Clock/Bmal1 transcription factors, and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and its end-effector, the glucocorticoid receptor.These systems communicate with each other at different signaling levels,and dysregulation of either system may lead to development of pathologic conditions.

Circadian clock system； Hypothalamic-pituitary-adrenal axis； Glucocorticoids

安徽省教育廳重點項目(kj2013A254)

R335

A

1006-2084(2015)12-2123-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.005

2014-08-10

2014-11-21 編輯：相丹峰