梅毒血清學固定的研究現狀

張 哲(綜述)，鄭淑云(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院皮膚性病科，哈爾濱 150001)

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梅毒血清學固定的研究現狀

張 哲△(綜述)，鄭淑云※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院皮膚性病科，哈爾濱 150001)

梅毒血清學固定是指梅毒患者經正規驅梅治療后，血清滴度維持在低滴度不再下降的現象。其臨床具有較高的發生率，并且發生機制尚不明確。近年來，國內外學者對此現象進行了大量研究總結，目前認為可能與梅毒治療不規范、藥物選擇不當、梅毒的病期、治療時梅毒血清抗體的基線滴度以及機體的免疫狀態相關。梅毒血清學固定是梅毒復發、胎兒宮內感染以及發生神經心血管梅毒的危險因素。該文就其研究背景、概念，特別是病因、治療方面進行綜述。

梅毒；血清滴度；梅毒血清學固定

梅毒是主要的性傳播疾病之一，近幾年來其發病率呈逐年上升的趨勢[1]。日前其治療學的一個現象受到國內外學者的普遍關注，即少數梅毒患者經正規驅梅治療后，其血清反應滴度降低至低滴度，并長期維持，不再陰轉，這種現象稱為梅毒血清學固定；梅毒血清學固定具有較高的發生率，各家學者報道不一，介于17.5%～28.1%[2-3]。對于梅毒血清學固定的影響因素，國內外學者從其產生機制、機體的免疫狀態、梅毒的型別、初始血清滴度及驅梅治療等方面進行研究，但各抒己見，尚未統一定論；在治療學上，也無提高其治愈率的確切方法，因此血清學固定是梅毒治療學面臨的重大課題。現就梅毒血清學固定的研究現狀予以綜述。

1 梅毒血清學滴度固定

目前對梅毒血清學固定的概念尚無統一定論。有學者認為，早期梅毒治療后,按規定時間隨訪超過半年血清仍不轉陰,或者晚期梅毒治療后，如1年內血清仍不轉陰稱為血清學固定[4]；也有學者認為，早期梅毒經治療后，超過2年血清不轉陰稱為血清學固定[5]。廖元興[6]總結各家經驗，認為梅毒血清學固定必須具備3個條件：①梅毒患者均經過正規的驅梅治療；②梅毒血清學滴度長期維持在低滴度，不陰轉；③這種血清學陽性狀態可持續1～3年(一期梅毒隨訪1年，二期及潛伏期梅毒隨訪2年，晚期隨訪3年)，甚至伴隨終身。

2 梅毒血清學固定的影響因素

2.1 治療時機與規范程度 早期梅毒治療量不足、治療不規則是產生梅毒血清學固定的重要影響因素。劉淮和劉景楨[7]指出，梅毒患者經過充分足量的治療,大約有90%的早期梅毒患者可以達到根治的目的,其中血清陽性下疳(一期梅毒典型臨床表現)時期的治愈率可達100%，而二期梅毒的療效則較之明顯下降，治愈率不到90%，三期梅毒的治愈率則<60%。黎志剛和曾仁山[3]分析366例梅毒患者的臨床資料并進行比較，發現有103例發生血清學固定，其發生率為28.1%；103例血清學固定患者中，未積極治療的二期梅毒及潛伏期梅毒92例(89.3%)。因此，對于梅毒患者而言，早期足量規則治療，其治愈率高，反之則會產生較高的血清學固定現象。

2.2 驅梅藥物的選擇 目前有多種藥物被用于梅毒治療，但不同藥物的治愈率、梅毒血清學固定的發生率具有很大差異。胡蔚毅等[8]用6種抗生素治療早期梅毒，并對經治患者1年后血清的陰轉率進行了比較研究，其中，普魯卡因青霉素治療后陰轉率最高，為93.35%；頭孢曲松鈉和芐星青霉素治療后陰轉率分別為90.13%和88.31%；口服米諾環素和多西環素治療后陰轉率分別為87.33%和87.88%；而口服阿奇霉素治療早期梅毒陰轉率僅為68.54%，在6種抗生素中治療效果最差。另外，Hook等[9]采用口服不同劑量的阿奇霉素治療早期梅毒，并對其療效進行對照研究,結果顯示，阿奇霉素2 g，每日2次口服，總有效率為94%，每日1次口服總有效率為83%，兩者比較差異有統計學意義。因此，藥物劑型、劑量、用藥方法對梅毒血清學固定的形成均具有一定程度影響。

2.3 病期、類型及基線滴度的影響 楊文林等[1]對74例處于不同分期的血清學固定患者進行分析，研究發現不同分期的梅毒，其血清學固定發生率不一，其中，潛伏期梅毒最高(40.5%)，二期次之(17.5%)，一期最少(3.8%)。張春艷[10]對46例梅毒血清學固定患者的統計分析，也顯示了與此相似的結果；其中潛伏期梅毒血清學固定37例，發生率最高，為80.4%，而二期梅毒和一期梅毒血清學固定發生率遠遠降低。此外，國外學者Tong等[11]認為，梅毒血清學固定與治療時的初始基線滴度有關，并且與年齡、性別具有一定的相關性；其研究結果顯示，梅毒基線滴度為1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、≥1∶64，血清學固定發生率分別為：19.8%、29.9%、44.2%、50.9%、48.6%、35.8%、42.6%，說明高基線滴度梅毒血清學固定的發生率高于低基線滴度；另外，研究還顯示，血清學固定發生率男性高于女性；年輕患者高于老年患者。國外也有報道，對501例治療后的梅毒患者隨訪觀察，其中有75 例患者梅毒血清滴度固定在6個月以上，快速血漿反應素試驗(methods rapid plasma reagent,RPR)基線滴度>1∶32發生血清學固定的比例是RPR基線滴度<1∶32的6倍[12]。

2.4 復發和再感染 師金川等[13]對20例符合梅毒血清復發診斷的患者行腰椎穿刺抽取腦脊液，進行常規RPR試驗及梅毒螺旋體抗體明膠凝集(trepoonema pallidum particle assay,TPPA)試驗，結果顯示，在20例血清復發患者中有5例為神經梅毒，認為部分患者梅毒血清復發的原因之一與中樞神經系統受累有關。另外，梅毒患者在接受治療時，其性伴侶也應該同時進行檢查和治療，否則將導致再感染，使梅毒血清滴度長期不陰轉。國內有2例復發和再感染導致RPR長期未轉陰的報道[14]。國外亦有因再感染導致神經梅毒患者血清學固定1例的報道[15]。

2.5 病原體累及神經 段逸群和張偉明[16]認為，從患病初期開始，梅毒螺旋體就可穿過血腦屏障或由威爾嘯-羅賓間隙進入中樞神經系統，如常規使用對血腦屏障穿透力差的芐星青霉素治療，腦脊液中的梅毒螺旋體不能獲得穩定的殺滅濃度，導致神經梅毒或無癥狀神經梅毒的發生，因此常規治療效果較差，以致梅毒血清滴度長期不陰轉。黃珊珊等[17]對45例梅毒血清學固定患者進行臨床及腦脊液綜合分析，其中7例患者有腦脊液異常改變，且7例患者均無神經系統癥狀，頭顱磁共振成像均未見異常，其中RPR陰性/TPPA陽性者4例， RPR/TPPA均陽性者3例；二期梅毒血清學固定中伴腦脊液異常者占33.33%(2/6)，潛伏期梅毒血清學固定伴有腦脊液異常者占13.16%(5/38)。楊日東等[18]對36例未經治療且無神經系統臨床表現的梅毒(其中二期16例，隱性20例)患者進行腦脊液常規檢查，結果顯示，有19例(52.78%)患者腦脊液存在梅毒抗體陽性，這說明無癥狀的神經梅毒占梅毒患者的概率較高。

2.6 合并其他導致生物性假陽性的疾病 非梅毒螺旋體抗原血清試驗是非特異性反應，其實驗所應用的抗原與其他病原菌刺激機體所產生的抗體相結合也可呈陽性反應。若梅毒患者合并某種自身免疫性疾病或結締組織病(如系統性紅斑狼瘡、慢性肝腎疾病、風濕性心臟病，類風濕關節炎、人類免疫缺陷病毒感染以及靜脈吸毒等)，均可產生生物學假陽性情況[19]。

2.7 細胞免疫失衡或免疫抑制 目前研究認為，梅毒血清學固定與患者細胞免疫失衡或免疫抑制有關[20]。研究顯示，在抵抗梅毒螺旋體致病和保護人體免受螺旋體感染方面，主要是細胞免疫系統發揮重要作用[21]。孫澍彬等[22]報道，梅毒血清學固定患者外周血CD4+、CD25+調節性T細胞的含量明顯高于對照組，并認為只有當CD4+、CD25+調節性T細胞與效應細胞處于相對平衡的狀態才能維持機體免疫功能的正常，從而增加梅毒螺旋體的清除率，減少血清學RPR固定的發生。另外，Salazar等[21]應用反轉錄聚合酶鏈反應分離出早期梅毒患者中Th1細胞因子的信使RNA，從而推測Th1細胞的活化對局部梅毒螺旋體的清除可能會發揮促進作用。

3 梅毒血清學固定的危害

3.1 復發 梅毒復發可分為血清復發和臨床復發兩種。2010年，美國疾病控制與預防中心頒布的性病指南中，將梅毒血清復發定義為梅毒治療后6個月非梅毒螺旋體抗體滴度與治療時的基礎滴度或最高滴度相比呈4倍增長[23]。由于部分血清學固定患者隱匿部位殘存少量梅毒螺旋體，當機體抵抗力下降或者病毒再次入血時，體內血清RPR再度升高，甚至部分患者可出現臨床癥狀[24]。國內有報道，梅毒血清學固定者約35%可能重新發展成顯性梅毒，也有可能向晚期梅毒進一步發展，造成全身多器官的損害[25]。

3.2 胎兒宮內感染 妊娠早期開始(6周)，梅毒螺旋體就可以通過胎盤血和臍帶血引起胎兒宮內感染，從而導致早產、死產或娩出先天性梅毒兒。有學者對567例隱性梅毒孕婦所產新生兒進行分析，結果顯示，所分娩的567例新生兒中，先天梅毒10例，TPPA/RPR均陽性者432例，TPPA陽性者102例，TPPA/RPR均陰性者23例[26-27]。王玨等[28]報道，處于早期梅毒階段的母親，出現梅毒螺旋體血癥時，胎兒感染率達100%，母親患梅毒2年后胎兒的感染率可能會降低，但是母體感染4年后胎傳率仍可高達70%。由于梅毒血清學固定的患者易復發，故血清學固定的孕婦導致胎傳梅毒的概率也隨之升高。

3.3 對患者心理及精神造成負擔 梅毒屬于性傳播疾病，患者羞于啟齒，血清學陰轉困難，對其精神和心理會造成極大負擔。

4 梅毒血清學固定的治療

4.1 基本治療 首先要詳細了解病史、治療經過(包括驅梅藥物、劑量、療程等)，梅毒患者前期驅梅治療不規則時要做一次正規的青霉素補治。其次，尋找梅毒螺旋體的隱匿感染，尤其是神經系統和骨梅毒的檢查。另外，對于梅毒血清學固定的患者，應該積極檢測抗核抗體系列、補體系列、免疫球蛋白、腫瘤系列等相關檢查，以排除腫瘤或者風濕免疫疾病的存在。

4.2 藥物選擇 對于血清學固定患者，常用的驅梅藥物為頭孢曲松鈉、水劑青霉素、普魯卡因青霉素。不少學者對其治療方法及療效也做了深入的調查研究。施辛和戚寶康[29]對41例早期梅毒血清學固定患者給予頭孢曲松鈉2.0 g，每日1次，持續治療15 d，6個月后治愈率達95.83%。另外，陳嵐等[30]選擇血清學固定梅毒患者37例，給予大劑量水劑青霉素，每日2400 萬U，分6次靜脈滴注，連續14 d，然后再給予芐星青霉素，每周240萬U肌內注射，共3 次；結果治療9個月后血清RPR試驗滴度下降2個以上稀釋度的比例為94.6%。

4.3 免疫調節劑等輔助驅梅治療 國內外均有聯合免疫調節劑治療梅毒血清學固定取得較好療效的報道。謝博[31]的治療經驗顯示，聯合匹多莫德口服治療梅毒血清學固定可以顯著增加療效；國外也有聯合卡介菌多糖核酸或胸腺五肽治療取得了良好治療效果的報道[20]。免疫調節劑能刺激T淋巴細胞增殖，繼而使吞噬細胞增殖活化，使抑制的免疫系統得以恢復。

5 小 結

梅毒血清學固定是多因素共同作用的結果，主要與其臨床分期、治療的規范程度、驅梅藥物的選擇及機體自身的免疫力有關。早期診斷、及早治療、規范藥物、足療程、足劑量、聯合免疫調節劑，可以顯著降低梅毒血清學固定的發生率。另外，有關梅毒血清學固定的基礎研究及神經梅毒的診斷治療方面文獻報道尚少，存在缺乏隨機對照及樣本量少等問題。因此，梅毒血清學固定在其基礎研究及神經梅毒的診斷治療方面尚需進一步探究。

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The Research Status of the Syphilis Serofast

ZHANGZhe,ZHENGShu-yun.

(DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Syphilis serofast(SSF) is a medical phenomenon,i.e.the serum titer remains on a low level without further decline after treatment.It has a high clinical incidence while the pathogenesis is still not very clear.In recent years,scholars at home and abroad have conducted a number of studies on this phenomenon.It′s currently considered that it may be associated with unstandardized syphilis treatment,improper drug selection,syphilis stage,syphilis serum antibody titers baseline during treatment,and the immune status of the body.SSF is a threat of recurrence,intrauterine infection,cardiovascular syphilis and neurosyphilis.Here is to make a review of the background and concepts of SSF,especially the cause and its treatment.

Syphilis； Serum titer； Syphilis serofast

R759

A

1006-2084(2015)12-2154-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.015

2014-08-14

2014-11-10 編輯：鄭雪