單體核型在急性白血病的預(yù)后意義

欒彥彥(綜述)，初曉霞(審校)

(青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264000)

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單體核型在急性白血病的預(yù)后意義

欒彥彥△(綜述)，初曉霞※(審校)

(青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264000)

急性白血病是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。細(xì)胞遺傳學(xué)是判斷其預(yù)后獨(dú)立的最重要的因素。近年來，研究發(fā)現(xiàn)單體核型患者普遍完全緩解率低、復(fù)發(fā)率高、生存期短。單體核型發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與存在多重耐藥基因和TP53改變有關(guān)。目前尚無針對(duì)單體核型患者有效的治療方案，部分學(xué)者認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植和以大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療藥物可在一定程度上改善患者的預(yù)后。

急性髓系白血病；急性淋巴細(xì)胞白血病；單體核型；預(yù)后

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的臨床表現(xiàn)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)特征具有高度異質(zhì)性。大約55%患者伴有異常核型[1]。細(xì)胞遺傳學(xué)是判斷其對(duì)化療藥物的反應(yīng)性，疾病的復(fù)發(fā)率、生存率及選擇合適治療方案最重要的因素[2]。單體核型(monosomal karyotype，MK)是≥2條常染色體單體或1條常染色體單體伴有其他結(jié)構(gòu)異常的異常核型[3]。復(fù)雜核型(complex karyotype，CK)是伴有3條或以上染色體異常的異常核型。研究表明，MK比CK更能提示疾病預(yù)后不良[3-4]。現(xiàn)主要討論MK對(duì)急性白血病預(yù)后的影響。

1 MK對(duì)AML的影響

AML是髓系造血祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，AML之間具有不同的生物特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后特征[5]。過去30年，一直根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)進(jìn)行AML分類，如國(guó)際上常用的是FAB(French American British)分類法將AML分為M0～M7，但隨著免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，世界衛(wèi)生組織逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞遺傳學(xué)的重要性，對(duì)AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了多次修改，細(xì)胞遺傳學(xué)已成為判斷AML預(yù)后及指導(dǎo)治療的重要依據(jù)[6]。細(xì)胞遺傳學(xué)將AML分為預(yù)后良好組、預(yù)后中等組和預(yù)后不良組[7]，伴有t(15;17)(q22;q12)，t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13.1;q22)/t(16;16)(p13.1;q22)預(yù)后良好，伴有+8、性染色體丟失、+6、del(12p)、正常核型預(yù)后中等，而伴有inv(3)(q21;q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2)，del(5q)，-5，-7或CK預(yù)后不良[7]。2008年Breems 等[3]首次提出MK概念，≥2條常染色體單體(性染色體丟失者除外)，或1條常染色體單體同時(shí)伴有其他染色體結(jié)構(gòu)異常。西南腫瘤協(xié)作組(Southwest Oncology Group，SWOG)報(bào)道MK中≥2條常染色體單體組與1條常染色體單體同時(shí)伴有其他結(jié)構(gòu)異常組相比，預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。許多研究組發(fā)現(xiàn)MK比CK更能提示疾病預(yù)后情況，如Oran等[2]報(bào)道MK+CK-患者與所有MK+患者預(yù)后相似，而CK+MK-比MK+患者預(yù)后好。

1.1 MK在AML患者中的發(fā)生率 近年來研究表明，在初發(fā)的AML患者中，MK的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加。Breems等[3]分析在733例伴有異常核型的AML患者，<50歲患者M(jìn)K的發(fā)生率為16%，>50歲患者升至37%。2010年SWOG[7]報(bào)道在1344例AML患者中MK發(fā)生率為13%，<30歲AML患者僅4%，>60歲AML患者升至20%。Perrot等[8]報(bào)道在186例伴有不良預(yù)后核型異常的老年AML患者中，MK發(fā)生率高達(dá)59%。Fang等[9]報(bào)道在432例行異基因造血干細(xì)胞移植的AML患者中MK發(fā)生率為14%，<40歲AML患者為9%，>60歲AML患者升至19%。

1.2 MK+AML患者的臨床特征 Kayser等[1]分析1058例異常核型AML患者，MK+患者與MK-患者相比中位年齡偏高、血紅蛋白偏低、白細(xì)胞偏低、外周血及骨髓中原始細(xì)胞偏低，而性別之間無明顯差異。Voutiadou等[10]報(bào)道MK與高齡、CK有關(guān)，MK患者中位年齡60.5歲，在MK患者中92%(57/62)同時(shí)屬于CK。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在MK+AML患者中其他預(yù)后不良核型如inv(3)/t(3;3)、-7、7q-、-5/5q-、abn12p、abn17p、-18/18 q-、-20/20 q-、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常常見，而NPM1(nucleophosmin 1 mutation)、FLT3-ITD(FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplications)、FLT3-TKD(FMS-like tyrosine kinase 3-tyrosine kinase domain)突變罕見[1]。MK最常見的是-5和-7，不同單體之間的預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3,11]。2010年SWOG也報(bào)道在MK患者中-7、-5最常見，幾乎占一半[7]。MK患者常見的FAB亞型為M5、M4、M2、M6、M1,MK+與MK-之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

1.3 MK發(fā)生機(jī)制 MK發(fā)生機(jī)制及導(dǎo)致疾病預(yù)后極差的原因尚不明確，可能由于某些基因的缺失或復(fù)制有關(guān)。一些研究表明，在AML患者中MK發(fā)生可能與存在多重耐藥基因和TP53改變(缺失或突變)有關(guān)[12-14]。TP53改變可能導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性增加、CK和MK的產(chǎn)生。Rücker等[13]分析在234例伴有CK異常的AML患者中，171例屬于MK，在MK患者中137例(80%)發(fā)生TP53改變。Haferlach等[15]分析824例 AML患者發(fā)現(xiàn)MK+組預(yù)后最差，認(rèn)為主要由于3q26/EVI1重排或單體7所致。

1.4 MK對(duì)AML患者預(yù)后的影響 MK+AML患者均有完全緩解率低、復(fù)發(fā)率高、生存期短的特點(diǎn)，老年患者預(yù)后更差，可能與存在合并癥、不能耐受大劑量化療、體質(zhì)差等因素有關(guān)[16]。Breems等[3]分析733例AML患者，MK+AML患者完全緩解率為48%，復(fù)發(fā)率為41%，4年生存率為(4±1)%。荷蘭-比利時(shí)血液腫瘤協(xié)助組/瑞士工作組[17]研究發(fā)現(xiàn)，18～60歲MK+AML患者完全緩解率<52%，>60歲MK+AML患者完全緩解率為34%(35例/102例)。2010年SWOG報(bào)道[7]，4例<30歲MK+AML患者完全緩解率為50%，13例31～40歲患者完全緩解率為27%，23例41～50歲患者完全緩解率為14%，43例51～60歲患者完全緩解率為24%，90例>60歲患者完全緩解率為13%，MK-AML患者4年生存率為13%，MK+AML患者4年生存率為3%。中國(guó)有文獻(xiàn)報(bào)道[11]伴有MK患者的中位生存期僅5個(gè)月，MK+患者完全緩解率為25%。Ahn等[12]分析369例AML患者，在預(yù)后不良組中MK+組與MK-組完全緩解率分別為34.8%、65.7%，3年生存率分別為(8.7±5.9)%、(23.5±7.5)%。總生存期與患者年齡、骨髓中原始細(xì)胞百分比、血紅蛋白、血小板、國(guó)際預(yù)后評(píng)分、CK及5、7染色體異常有關(guān)[4]。Kayser等[1]分析1058例核型異常AML患者，發(fā)現(xiàn)MK+AML與MK-AML患者完全緩解率分別為33%、58%，4年無白血病生存率分別為18%、30%，4年生存率分別為9%、29%，并且在MK+AML患者中，3條或以上異常比1或2條異常患者預(yù)后差，4年生存率分別為4%、13%。

1.5 MK對(duì)AML患者的治療意義 由于MK+AML患者普遍對(duì)化療藥物耐藥，因此常規(guī)化療藥物效果差，完全緩解率低，復(fù)發(fā)率高[18]。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于年齡<65歲AML患者，增加柔紅霉素劑量可提高化療反應(yīng)率及患者生存率[17]。但對(duì)于老年MK+AML 患者增加蒽環(huán)類藥物劑量并不能改善預(yù)后，可能與MK+AML患者存在多重耐藥基因有關(guān)[12]。另外一些研究表明，對(duì)AML患者來說，以大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療方案與傳統(tǒng)化療方案相比不能明顯提高患者的生存率[19]，但以大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療方案可在一定程度上改善 MK+AML 患者預(yù)后[19-20]。目前對(duì)于預(yù)后不良AML 患者來說尤其MK+AML患者異基因造血干細(xì)胞移植是一種有效的治療方法[1]。荷蘭-比利時(shí)血液腫瘤協(xié)作組/瑞士工作組[16]認(rèn)為MK+AML患者行異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后優(yōu)于常規(guī)化療[16]。Fang等[9]分析432例行異基因造血干細(xì)胞移植AML患者，MK+AML患者4年無病生存率升至25%，盡管仍低于MK-AML患者的4年無病生存率(56%)，但顯著高于單純化療患者(3%～9%)。異基因造血干細(xì)胞移植可在一定程度上改善MK組預(yù)后，但與預(yù)后良好組和預(yù)后中等組相比仍有復(fù)發(fā)率高、生存期短的特點(diǎn)。Oran等[2]分析212例行異基因造血干細(xì)胞移植AML患者，伴有MK患者在第1次完全緩解后行異基因移植，3年復(fù)發(fā)率為62%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間6.1個(gè)月，3年生存率為40%，在第2次完全緩解后行移植，3年復(fù)發(fā)率為67%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間2.5個(gè)月，3年生存率為 17%，表明MK+AML患者不管在第1次或第2次完全緩解后行移植，均復(fù)發(fā)率高、生存率短。移植并不能徹底改善該類患者的預(yù)后，MK+AML患者復(fù)發(fā)率仍高于其他異常核型，尤其老年患者[9]。但由于目前醫(yī)療水平有限尚未找到針對(duì)MK+AML 患者有效的藥物，因此對(duì)于MK+AML患者行誘導(dǎo)化療第1次完全緩解后，如有合適供者和醫(yī)療條件，仍建議行異基因移植[5,21]。但就目前臨床數(shù)據(jù)來看，對(duì)于MK+AML需要研究一種新型藥物來改善該病的預(yù)后。

2 MK對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的影響

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于淋巴造血系統(tǒng)祖細(xì)胞的腫瘤性疾病。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)伴有MK異常的AML和骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行大量研究，MK+ALL患者研究相對(duì)較少。Kenderian等[22]報(bào)道112例費(fèi)城染色體陰性ALL患者，其中19例伴有MK，發(fā)生率為17%，MK+與MK-患者的中位生存期分別為24個(gè)月、50個(gè)月，無白血病生存期分別為13個(gè)月、32個(gè)月，3年生存率分別為31.6%、53.0%，表明MK+患者預(yù)后比MK-患者差。但MK患者84.2%同時(shí)屬于高危組和極高危組，MK與高危組和極高危組患者的中位生存期相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為在ALL患者中MK不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。因?qū)Π橛蠱K的ALL患者的研究較少，有待于進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

3 結(jié) 語(yǔ)

隨著細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞遺傳學(xué)成為急性白血病患者的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。過去CK被公認(rèn)為是判斷預(yù)后不良的標(biāo)志，而近年來新提出的MK，盡管發(fā)生率不高，發(fā)生機(jī)制不明，但比那些存在3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或更多克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的CK染色體，更能提示疾病預(yù)后不良[3]。對(duì)伴有MK異常的患者行常規(guī)化療或異基因造血干細(xì)胞移植的預(yù)后均較其他異常核型差。因此為提高該類患者的長(zhǎng)期存活率、生活質(zhì)量，有待于新型治療方案和藥物的研發(fā)。

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Prognostic Significance of Monosomal Karyotype in Acute Leukemia

LUANYan-yan,CHUXiao-xia.

(DepartmentofHematology,YantaiYuhuangdingHospitalAffiliatedtoQingdaoUniversity,Yantai264000,China)

Acute leukemia is a kind of hematopoietic malignancies.Cytogenetic analysis is the most important independent prognostic factor for patients with acute leukemia.Several recent studies have demonstrated that,patients with monosomal karyotype have low rates of complete remission,high rates of relapse,and short survival peiords.The mechanism of monosomal karyotype is still not clear,but it may be related to the existence of multiple drug resistance gene and TP53 change.Currently,there has not been effective treatment regimen for patients with monosomal karyotype,although some scholars believe that the prognosis could be improved through the transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells and chemotherapy based on high-dose of cytarabine to certain extent.

Acute myeloid leukemia; Acute lymphoblastic leukemia; Monosomal karyotype; Prognosis

R733.71

A

1006-2084(2015)12-2168-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.021

2014-03-11

2014-11-26 編輯：相丹峰