代謝綜合征與Th17/Treg細胞及其相關細胞因子研究概述

劉 彬，孫紅霞，王 燕(綜述),韓 榮(審校)

(1.新疆醫科大學中醫學院，烏魯木齊 830000； 2.哈密地區中心醫院內分泌科，新疆 哈密 839000； 3.新疆醫科大學第四附屬醫院肝病科，烏魯木齊 830000； 4.新疆醫科大學第六附屬醫院院長辦公室，烏魯木齊 830000)

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代謝綜合征與Th17/Treg細胞及其相關細胞因子研究概述

劉 彬1△，孫紅霞2，王 燕3(綜述),韓 榮4※(審校)

(1.新疆醫科大學中醫學院，烏魯木齊 830000； 2.哈密地區中心醫院內分泌科，新疆 哈密 839000； 3.新疆醫科大學第四附屬醫院肝病科，烏魯木齊 830000； 4.新疆醫科大學第六附屬醫院院長辦公室，烏魯木齊 830000)

代謝綜合征的發生是復雜的遺傳與環境因素相互作用的結果。其發病機制尚未完全明確，近年研究發現適應性免疫及固有性免疫介導的炎癥反應機制在代謝綜合征的發生、發展中起一定的作用，不同亞群的淋巴細胞及其細胞因子參與代謝綜合征組分的發生與發展，其中Th17細胞及調節性T細胞與代謝綜合征的關系已受到關注，并取得了一定的研究成果，開辟了代謝綜合征的免疫治療這個全新的領域。

代謝綜合征；Th17細胞；調節性T細胞；免疫炎癥反應

代謝綜合征是指肥胖、高血壓、血脂紊亂、糖代謝異常等多種心血管危險因素在同一個體聚集的現象，是目前公認的促進心血管疾病流行的首要原因[1]。代謝綜合征的發病率正逐年增高，但其發病機制尚未完全闡明，近年研究發現效應性T細胞、調節性T細胞(regulatory T cell,Treg細胞)及其細胞因子與代謝綜合征的發生、發展相關。隨著對Th17細胞的認識和研究越來越深入，Th17細胞參與了多種自身免疫性疾病，如多發性硬化癥、類風濕關節炎等，而Treg細胞的免疫抑制作用在對抗炎癥反應、保護機體的自身耐受性中發揮重要作用，兩者的動態平衡可能與機體發生適當強度的免疫應答密切相關。現就Th17/Treg細胞及其相關細胞因子與代謝綜合征的研究進展予以綜述。

1 Th17細胞及其相關細胞因子與代謝綜合征

1.1 Th17細胞的分化及特點 Th17細胞是由CD4+T細胞被激活后所分化的一個亞群，Th前體在白細胞介素6受體(interleukin 6 receptor, IL-6R)和轉化生長因子β受體(transforming growth factor receptor, TGF-βR)與配體作用并傳遞信號的條件下，信號轉導及轉錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)3及亞群專一性轉錄因子維甲酸相關孤核受體γt (retinoid-related orphan nuclear receptor, RORγt)相繼激活，先是啟動IL-12基因的轉錄，并使IL-4和IFNG兩種基因處于失活狀態。分泌細胞因子IL-12，再以自分泌的形式使Th17的活化進一步放大。同時通過IL-23發揮作用，最終完成并穩定Th17細胞的分化。在Th17細胞的分化過程中，IL-6和TGF-β通過啟動STAT3途徑誘導維甲酸受體相關的孤獨受體RORA的表達促進Th17細胞的分化[2]。 IL-2是Th17細胞分化的抑制因素，IL-2優先活化STAT5，STAT5可能通過抑制RORγt的活性而抑制Th17細胞的分化[3]。Th17細胞主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-23以及促炎性細胞因子IL-1、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)并通過這些效應因子發揮其功能。IL-17是一種促炎細胞因子，具有強大的招募中性粒細胞、促進多種細胞釋放炎性因子、促進細胞增殖及抑制腫瘤生長等多種生物學作用，可導致炎癥反應(防御胞外病原菌的感染)、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥等的發生和發展。

1.2 Th17細胞與糖尿病 近期研究表明IL-17與2型糖尿病[4]、1型糖尿病[5]、妊娠糖尿病[6]、高血壓[7]、非酒精性脂肪肝[8]及代謝綜合征[9]均有一定相關性。Vukkadapu等[10]研究發現，在非肥胖型糖尿病(non-obese diabetic,NOD)小鼠病變的胰島中發現高水平的IL-17轉錄物,血清IL-17水平與T細胞受體轉基因NOD小鼠的糖尿病發展相關聯，并且隨著血清IL-17水平升高，病情逐漸惡化,但給予外源性的IL-17抗體可阻止糖尿病的發展，其機制為IL-17抗體減少了胰島周圍T細胞的浸潤，并降低了谷氨酸脫羧酶自身抗體的水平[11]，而谷氨酸脫羧酶作為胰腺反應性T細胞的靶標，其反應細胞可直接損傷胰腺[12-13]。此外，IL-21的產生及信號失調在NOD小鼠當中被發現,IL-21在胰腺的β細胞超表達引起胰腺炎性細胞因子和趨化因子的產生，包括IL-17A、IL-17F、IFN-γ、單核細胞趨化蛋白1、單核細胞趨化蛋白2、干擾素誘導蛋白10，隨后白細胞在胰島浸潤導致了β細胞的破壞及1型糖尿病的發生[14]。人類研究顯示,肥胖和2型糖尿病患者的白細胞計數、纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑1、C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白和促炎細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的水平增高，而這些促炎細胞因子均可促進IL-17分泌，并且以自分泌和旁分泌的方式通過激活c-JunN端激酶和核因子κB途徑干預周邊組織中的胰島素信號促進胰島素抵抗[15-17]。

1.3 Th17細胞與非酒精性脂肪肝的關系 目前普遍認為非酒精性脂肪肝是代謝綜合征和胰島素抵抗的一種肝臟表現，而近期研究顯示，IL-17在非酒精性脂肪肝的發病過程中起一定的作用。Tang等[8]研究發現,高脂肪飲食的小鼠肝臟CD3+或CD4+Th17的頻率較正常飲食組顯著增高,給予8周的高脂肪飲食后，肝臟Th17細胞數量是正常飲食小鼠的2倍，而兩者的脾臟Th17細胞數量相似。為了證實IL-17是否參與肝損傷，給予外源性IL-17抗體靜脈注入，結果發現脂多糖引起的肝損傷減輕，體現在血清丙氨酸轉氨酶水平降低及肝臟炎性細胞浸潤減少。其作用機制為IL-17的中和作用通過c-Jun氨基端激酶-核因子κB信號途徑減弱了脂多糖引起的肝臟炎性發應。在體外實驗中，IL-17加重了人肝癌細胞脂肪變性，并且在人肝癌細胞，IL-17聯合非酯化脂肪酸能夠誘導IL-6產生，聯合轉化生長因子可擴増Th17細胞數量。非酒精性脂肪肝患者的肝臟有相對高水平IL-17+細胞浸潤。與健康對照組相比，Th17細胞相關基因在非酒精性脂肪肝患者肝臟中的表達(RORγt、IL-17、IL-21和IL-23)顯著增加。這些均提示Th17細胞和IL-17與肝脂肪變性和非酒精性脂肪肝促炎反應有關，并且促進了從簡單的脂肪變性到脂肪肝的過渡。

1.4 Th17細胞與高血壓 研究表明,固有性免疫和適應性免疫均參與了血管功能障礙及高血壓發生、發展的病理過程[18-19]。血管緊張素Ⅱ是高血壓發生、發展過程中最重要的血管活性肽，同時也是促炎性因子，可促進T細胞增殖和樹突狀細胞遷移。Madhur等[20]研究顯示,通過慢性灌注血管緊張素Ⅱ可引起外周Th17細胞數量增加。為了證實IL-17對于血壓的影響，同時給予C57BL/6J鼠和IL-17-/-鼠灌注血管緊張素Ⅱ，最初兩者由血管經張素Ⅱ引起的高血壓反應相似，但隨著灌注時間的延長，IL-17-/-鼠的血壓與C57BL/6J鼠相比是降低的，并且C57BL/6J鼠和IL-17-/-鼠的胸主動脈的IL-17水平相比后者顯著降低。IL-17還參與血管緊張素Ⅱ引起的血管功能障礙，C57BL/6J鼠的大動脈有超量的過氧化物產生和T細胞浸潤，而IL-17-/-鼠則沒有。基因芯片分析揭示，IL-17聯合TNF-α可調節人大動脈平滑肌細胞中炎性基因的表達。人類研究也顯示IL-17水平與高血壓之間呈強相關。這些數據揭示了IL-17促進了血管的炎癥反應，IL-17是血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓和血管功能障礙的一個關鍵媒介。

2 Treg細胞及其相關細胞因子與代謝綜合征

2.1 Treg細胞的分化及特點 Treg細胞起源于胸腺的前體細胞，主要分為天然產生的自然調節T細胞(CD4+CD25+Foxp3+nTreg)和誘導產生的適應性調節T細胞(iTreg)。適應性調節細胞分為CD4+CD25+Foxp3+iTreg和CD4+CD25+Foxp3-iTreg細胞。CD4+CD25+Foxp3+Treg高表達IL-2受體CD25分子，以及細胞毒T細胞相關抗原4、腫瘤壞死因子超家族成員(GITR)、淋巴細胞激活基因(LAG3)和神經纖維網蛋白(Nrp1)等分子。適應性調節T細胞在TGF-β1和IL-2誘導下自nTreg或Foxp3-T產生，分泌TGF-β家族和IL-10家族。Treg細胞誘導免疫抑制的機制主要通過對效應性T細胞活性的阻抑和產生抑制性細胞因子發揮作用。Treg細胞與效應性T細胞靠近后，Treg細胞表面高表達的細胞毒T細胞相關抗原4與微環境中的CD28的配體B7分子競爭性結合，引發效應性T細胞CD28配體缺血活化信號轉導受阻，只有第一信號而沒有第二信號的T細胞立即進入失能狀態。Treg細胞還可在與效應性T細胞相互接觸的胞間間隙中分泌顆粒酶A、顆粒酶B和穿孔素，誘致效應性T細胞裂解和發生凋亡。Treg細胞產生的環腺苷酸等成分，也可進一步干擾效應T細胞的代謝，降低其活性。此外，nTreg表達高水平CD25，CD25為IL-2R的α鏈，CD25與IL-2R的β及γ鏈結合后形成高親和力IL-2受體。微環境中IL-2分子與此受體大量結合，效應T細胞表達的IL-2受體缺少配體，時間一長，誘導線粒體和胱天蛋白酶參與的死亡信號轉導，引發細胞凋亡。iTreg細胞借助分泌IL-10、TGF-β和IL-35抑制性細胞因子，在阻抑炎癥反應和Th1/Th17介導的免疫應答中作用突出。天然產生的nTreg和外周產生的誘導型Treg細胞(tTreg)均表達轉錄因子Foxp3，Foxp3在調控CD4+CD25+Treg細胞的發育和功能起著至關重要的作用。Foxp3功能缺陷在人類可導致嚴重的全身免疫紊亂，稱之為X染色體連鎖-自身免疫-變態反應失調綜合征，表現為多種自身免疫性內分泌疾病、腸炎、自身免疫性貧血、1型糖尿病，同時伴有嚴重的變態反應性炎癥，包括濕疹、食物變態反應[21]。

2.2 Treg細胞與肥胖的關系 研究顯示，在肥胖小鼠和人類的脂肪組織中的抗感染調節性T淋巴細胞數量減少[22-24]，這一現象在代謝綜合征的肥胖患者甚至更突出[25]。調節性T淋巴細胞表達大量的抗感染細胞因子IL-10,抑制巨噬細胞遷移和轉化[22,26]。在肥胖小鼠中這些增加的抗感染細胞因子可以改善胰島素敏感性,減少巨噬細胞在脂肪組織浸潤[23]，這表明,調節性T細胞可以抑制脂肪組織炎癥反應，并對肥胖相關的胰島素抵抗誘發的炎癥反應有一定的保護作用[22,25]。Esposito等[27]在早期研究肥胖患者代謝綜合征發病率及血清IL-10水平時顯示，肥胖組代謝綜合征的患病率是52%，對照組患病率是16%，血清IL-6、IL-10、C反應蛋白水平均高于對照組，但代謝綜合征患者血清IL-10水平低于非代謝綜合征患者。當生活方式發生改變后，IL-10水平在肥胖無代謝綜合征婦女中下降，這說明高水平血清IL-10與肥胖相關，而低水平血清IL-10與代謝綜合征有相關性。

2.3 Treg細胞與高血壓 研究發現,Treg細胞與高血壓及血管損害損傷有關[28-30]。Kvakan等[31]研究顯示,Treg細胞對血管緊張素Ⅱ引起的心肌損傷有保護作用。Leibowitz等[32]研究顯示，高果糖飲食誘發的代謝綜合征與活性氧的產生增加有關，與對照組正常飲食小鼠相比,在高果糖飲食誘發的代謝綜合征小鼠當中，二氫乙錠熒光反應在小鼠主動脈和血管周圍組織増加了2.8倍，激活的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在主動脈增加了1.9倍，心臟增加了2.5倍，血清氮氧化合物水平增加了6.4倍；黏附分子、血管細胞黏附分子1及血小板內皮細胞黏附分子1的表達在主動脈分別增加了2.3～2.5倍，調節性T細胞分泌的IL-10少了62%,并且主動脈周圍的脂肪組織發生單核細胞/巨噬細胞浸潤的現象。這提示高果糖飲食誘發代謝綜合征和與之相關的血管氧化應激及炎癥反應發生同時伴隨著Treg細胞功能減退，說明Treg細胞在代謝綜合征的心血管損傷進程中起著一定作用。

2.4 Treg細胞與非酒精性脂肪肝 在肝臟的免疫調節當中，Treg細胞起著關鍵的作用[33]。S?derberg 等[34]研究顯示，在非酒精性脂肪肝患者的肝組織，小泡性脂肪變性的肝細胞表達更多的炎性標志物，CD68細胞和Treg細胞數量增加，而CD3陽性細胞數量減少，這提示適應性免疫及固有性免疫均涉及其中，調節性T細胞可能在肝損傷的發展過程中起一定的作用。

3 Th17/Treg細胞的平衡與代謝綜合征

3.1 Th17/Treg細胞間的關系 多項研究發現，Treg細胞和Th17細胞之間平衡打破后，可引起機體的多種疾病的發生。Th17和Treg細胞在自身免疫性疾病及炎性疾病的發展中有相反的作用。Th17細胞通過分泌促炎因子IL-17等促進了炎癥反應及自身免疫性疾病發生，而Treg細胞則通過分泌 IL-10 等維持自我耐受和控制擴增及激活CD4+T效應細胞發揮重要作用，因此Th17/Treg細胞之間的平衡顯得很重要。Treg細胞與Th17細胞之間的關系密切，體現在它們分化方面，IL-6與TGF-β協同抑制適應性Treg細胞的產生，并且誘導Th17細胞的分化[35-37]。正常情況下TGF-β誘導CD4+T初始細胞分化為Treg細胞，當伴有感染或炎癥反應時，IL-6和TGF-β共同啟動初始CD4+T細胞向Th17分化，從而誘導以Th17為主的慢性炎性應答。

3.2 Th17/Treg細胞與糖尿病、高血壓之間的關系 近期累積研究數據顯示代謝綜合征組分存在著Th17/Treg細胞之間失衡現象。Zeng等[38]研究顯示，2型糖尿病患者外周血IL-17+CD4+增高，CD4+CD25hiFoxp3+Tregs和CD4+CD25hiCD127-Tregs減少，CD4+CD25hiCD127-Tregs/IL-17+CD4+細胞之間比率減少。CD4+CD25hiCD127-Tregs的百分比與血清 IL-6 水平呈正相關。這說明CD4+CD25hiTregs通過下調固有性及適應性免疫細胞的功能在自我耐受性和抵抗自身免疫性疾病方面起著關鍵的作用。Shi等[39]研究顯示，NOD小鼠給予冬蟲夏草治療后可增加脾臟和胰腺淋巴結的Treg與Th17細胞比率，并且延遲糖尿病發生，顯著降低糖尿病的總發病率。Xie等[40]研究顯示Th17/Treg細胞之間的失衡在動脈粥樣硬化的形成與進展中可能起了一定的作用。Liu 等[41]研究發現，高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者中存在Th17/Treg細胞失衡現象，當給予替米沙坦聯合瑞舒伐他汀片治療時，可使Th17細胞頻率、Th17/Treg細胞比率及Th17細胞分泌相關促炎因子IL-17、IL-6、IL-23和TNF-α水平降低，并且增加了Treg細胞的頻率及Treg細胞分泌抑制炎性細胞因子IL-10、TGF-β1水平，同時RORγt mRNA的表達降低，Foxp3 mRNA的表達增加。最終降低了頸動脈內膜厚度及血壓。此外，Treg細胞可阻止血管緊張素Ⅱ引起的內皮功能紊亂、氧化應激及炎癥反應的發生，而IL-17是血管緊張素Ⅱ誘導高血壓發生的一個關鍵媒介[20,28]。

4 展 望

Th17細胞作為一種新發現的CD4+T細胞亞群，與炎癥反應及自身免疫性疾病的關系密切，而Th17/Treg細胞亞群之間比例和功能的失衡是自身免疫性疾病發病機制中的重要環節。目前關于Th17和Treg細胞在代謝綜合征中的作用機制尚未完全明確，隨著代謝綜合征發病率的不斷增加，因此探討Th17和Treg細胞在代謝綜合征發病中的作用，以及Th17和Treg細胞亞群比例和功能的失衡對代謝綜合征的影響，擴展對代謝綜合征發病機制研究，增加治療方法有重要意義。

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Research and Related Summary of Metabolic Syndrome and Th17/Treg Cell Cytokine

LIUBin1,SUNHong-xia2,WANGYan3,HANRong4.

(1.TraditionalChineseMedicineCollege,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000,China； 2.DepartmentofEndocrinology,XinjiangHamiDistrictCentralHospital，Hami839000，China； 3.DepartmentofLiverDiseases，theFourthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000，China； 4.PresidentOffice,theSixthAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000，China)

The metabolic syndrome is the result of a complex interaction of genetic and environmental factors.Its pathogenesis remains poorly understood,recent studies have found that adaptive immunity and innate immune-mediated inflammatory mechanisms played a certain role in the development of the metabolic syndrome.Different subsets of lymphocytes and cytokines,different subsets of lymphocytes and cytokines especially Th17 cells and regulatory T cells，are involved in the origin and development of the components of the metabolic syndrome,which opened up a new field of immune treatment of metabolic syndrome.

Metabolic syndrome; Th17 cells; Regulatory T cells; Immune and inflammatory

新疆維吾爾自治區自然科學基金(2012211A096)

R544.1

A

1006-2084(2015)12-2223-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.041

2014-10-27

2015-01-31 編輯:薛惠文