水通道蛋白在羊水量異常調節機制中的地位

石小芳，盧仙明，崔　燕，柴成良，王俊青(綜述),王曉慧(審校)

(1.蘭州大學第一醫院婦產科，蘭州 730000； 2.青海大學附屬醫院泌尿外科，西寧 810000； 3.解放軍第五三六醫院婦產科，西寧 810000)

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水通道蛋白在羊水量異常調節機制中的地位

石小芳1△，盧仙明2△，崔燕1△，柴成良1△，王俊青3(綜述),王曉慧1※(審校)

(1.蘭州大學第一醫院婦產科，蘭州 730000； 2.青海大學附屬醫院泌尿外科，西寧 810000； 3.解放軍第五三六醫院婦產科，西寧 810000)

摘要：羊水是胎兒賴以生存、發育的環境，羊水量異常嚴重威脅著胎兒在子宮內的安危。近年來關于水通道蛋白(AQP)與羊水量調節的研究引起了重視,尤其是AQP-1、-3、-8、-9、-11的特點及其在胎盤胎膜的表達。該文通過回顧羊水量異常與AQP之間的相關性研究，旨在發現AQP家族在胎盤的分布及其隨羊水量變化表達程度的變化，為羊水量異常的機制及治療提供新的思路。

關鍵詞：水通道蛋白；羊水過多；羊水過少

羊水是胎兒賴以生存、發育的環境。羊水量過多或過少均為異常，嚴重威脅胎兒在子宮內的安危。據報道，羊水過多的發病率為0.5%～1%；羊水過少的發病率為0.4%～4%，也有報道為0.5%～5.5%[1-2]。其中羊水過少者其胎兒窘迫率為29.1%、羊水糞染率34.9%、新生兒窒息率11.6%，羊水過少時胎兒可能存在宮內缺氧[3]。有研究報道水通道蛋白參與羊水量異常的調節。現就AQP在人胎盤、胎膜的表達程度與羊水量異常之間的相關性予以綜述。

1羊水量異常與妊娠不良結局的相關性

1.1羊水過少與妊娠不良結局羊水過少對孕產婦而言主要是增加產傷及剖宮產率，但對圍生兒的影響很大。首先，羊水過少會造成胎兒肢體和臍帶受壓，早、中期可致胎兒生長受限、發育遲緩，晚期尤其在產程進展中，可致胎位異常、胎頭機轉異常。其次，羊水過少還會減弱前羊膜囊對子宮頸的擴張作用，降低產道潤滑性能，增大子宮收縮不協調的概率，這些都會間接導致產程延長、產傷及剖宮產率的增加。再次，若羊水過少的孕婦合并胎盤功能性減退，可致胎兒宮內缺氧，胎糞排出增多，使胎兒宮內缺氧加重，形成惡性循環，隨時有胎死宮內的可能，并可造成新生兒吸入胎糞，增加窒息率，增加缺血缺氧性腦病的發生率，增加新生兒病死率。

1.2羊水過多與妊娠不良結局羊水過多除對圍生兒有不良影響外，對孕產婦的影響也很大。羊水過多時，緩沖作用增強，常可引起胎位不正、胎膜早破甚至早產；羊水過多，胎兒活動頻繁，常引起臍帶繞頸，增加剖宮產率，并且可能會引起胎兒宮內窘迫或死亡；子宮張力高，容易并發胎膜早破、早產，產后由于子宮收縮乏力可導致產后出血，破膜后因子宮驟然縮小可引起胎盤早剝。勾晨雨等[4]發現，妊娠特發性羊水過多患者羊水Na+、Cl-、Ca2+及滲透壓有增高趨勢，尿素、肌酐有降低趨勢，對胎兒也有一定影響，且羊水過多的程度越重，圍生兒的病死率越高。

2羊水量異常機制探討

羊水量異常的發生機制是目前圍生醫學的一個世界性難題[5]。羊水量異常的分子病理機制目前尚不明確。研究發現，胎兒自身泌尿系畸形、母體的高凝狀態或相關妊娠并發癥、胎盤功能下降、胎膜滲透吸收作用改變、臍帶真結或使用尼美舒利、甲醛藥物等都可引起羊水過少[6]。另有研究提示，AQP才是羊水量異常調節的中心環節[7]。妊娠期羊水量的平衡是通過羊水的產生和吸收維持的一個動態過程。妊娠早期羊水主要來源于母體血清經胎膜進入羊膜腔的透析液，中期胎兒尿液為主要來源，晚期胎肺也參與羊水的形成；羊水的吸收50%由胎膜完成，包括膜內途徑和跨膜途徑兩部分。研究者認為，胎兒吞咽、胎尿排泄及胎肺分泌都是胎兒為滿足自身需要而進行的自我調節，膜內途徑才是羊水調控的主要方式，但其細胞和分子機制至今尚未完全清楚[8]。以往認為，膜內途徑順滲透梯度的被動擴散是羊水量調節的主要途徑，但是體外實驗表明，羊水通過絨毛膜羊膜的滲透水通透系數遠大于羊水簡單擴散通過細胞膜的擴散通透系數[9]。Daneshmand等[10]在結扎食管的胎羊羊膜腔內注射生理鹽水，發現羊水迅速吸收而未出現羊水過多，提出膜內吸收的顯著增加不僅是被動擴散的增加，還包括一種選擇吸收機制。隨著近年來AQP的發現和深入研究，推測這種選擇性吸收很有可能是通過存在于細胞膜上的功能性AQP進行的。Agre等[11]在研究紅細胞分離純化Rh血型時偶然發現了一個新的28 ku疏水樣跨膜蛋白，后證實是AQP1。至今為止人類已分離出13種AQP亞型(AQP0～12)，根據滲透性特征將其分為3類：第一類僅對水通透，包括AQP0、AQP1 AQP2、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8；第二類包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10，除對水有不同程度的通透性外，還對其他一些小分子溶質有通透性，如尿素、丙三醇等，其中AQP9還對一元羧酸、嘌呤、嘧啶有一定的通透性；第三類為超AQP，包括AQP11、AQP12，為近幾年發現的AQP，具體的通透性尚不明確[12]。

在胎盤和胎膜中有AQP家族的表達，主要包括AQP1[13-14]、AQP3[13，15]、AQP8[16]、AQP9[17]、AQP11[18]亞型，另有少數報道AQP4[19]也有表達，對哪種AQP亞型在胎膜中有表達及其分布情況的結果不完全一致，也未對不同亞型表達情況進行評價。AQP家族對羊水量異常的調節主要是通過對人絨毛膜促性腺激素、環腺苷酸、囊性纖維化跨膜傳到調節因子的調節實現的[20]。

2.1分布在胎盤及胎膜的AQP的概述AQP分布廣泛，是一類高度保守的疏水小分子膜整合蛋白，各種亞型之間蛋白序列及三維結構非常相似，目前被人們廣為接受的是“沙漏模型”[21]。

近幾年人們開始研究AQP與羊水循環的關系，國內外關于AQP亞型在胎盤、胎膜的表達及其分布情況的報道有幾十余篇，而對于AQP在胎盤、胎膜的分布情況結果并不完全一致。

AQP1又稱通道形成整合蛋白，是目前研究較多、結構也較為明確的一個AQP。蛋白質分子中含有269個氨基酸殘基構成的單肽鏈，主要以同源四聚體的形式存在，而且每一個AQP單體都是一個獨立的功能單位，其中一個單體結構的變化并不會影響其他單體的功能變化。目前大量報道證實，AQP1是紅細胞膜的主要AQP。Zhu等[13]發現羊水過多者AQP1表達于羊膜、絨毛膜和胎盤血管。AQP3為水-甘油通道亞家族，除對水有通透性外，對尿素和甘油也有較高的通透性，含有292個氨基酸殘基。Zhu等[13]、Wang等[15]報道，AQP3表達于羊膜、絨毛膜和胎盤滋養層細胞。AQP8為含有261個氨基酸殘基的蛋白質，在胎盤高表達。羊水量正常者AQP8表達于羊膜、絨毛膜[22]。Huang和Qi[23]發現，AQP8表達于胎盤合體滋養細胞、羊膜上皮細胞、絨毛膜合體滋養細胞。AQP9全長295個氨基酸殘基，表達于羊膜上皮細胞、絨毛膜滋養細胞、胎盤細胞滋養層及合體滋養層，羊水量正常者AQP9在胎盤滋養層表達高于絨毛膜滋養層細胞[17]。劉慧姝等[24]報道，AQP9表達于人羊膜上皮細胞。AQP11為超AQP家族，是近期發現的一種AQP，其分子結構及通透性目前尚不明確，有報道稱AQP11主要分布于腎臟細胞近端小管[25]。Prat等[18]首次發現，AQP11在人胎盤胎膜的表達。

2.2AQP在胎盤及胎膜的表達與羊水量的關系目前國內外有40余篇涉及羊水量與AQP1、AQP3、AQP8、AQP9、AQP11表達相關性的研究報道，但結果并不一致。

2.2.1羊水量異常與AQP表達程度的研究在現階段的研究中，大部分學者認為AQP1在羊水過多孕產婦的羊膜、絨毛膜及胎盤中表達增加[14，16]；而在羊水過少孕產婦中，僅羊膜表達減少[26-27]；絨毛膜和胎盤差異無統計學意義[11]。AQP3在羊水過多孕產婦羊膜、絨毛膜及胎盤滋養細胞表達均減弱[14，26，28]；在羊水過少孕產婦中羊膜和絨毛膜表達減弱[26-27]；胎盤表達增加[11]。AQP8在羊水過多孕產婦的羊膜表達增加,胎盤表達減弱[26]；在羊水過少孕產婦羊膜表達減弱，胎盤表達增加，絨毛膜無變化[26-27]。AQP9在羊水過多孕產婦中胎盤表達減弱[14，26，28]；羊水過少孕產婦胎盤表達增加[29]；也有學者認為其在羊水過少孕產婦胎盤表達減弱[26-27]。目前僅有AQP11在人類羊膜、絨毛膜及胎盤中表達的報道[18]。

2.2.2羊水量異常與AQP結構改變的研究羊水量異常與AQP結構之間的相關性研究較少。僅戴智慧等[30]采用免疫組織化學檢測AQP1在不同羊水量產婦胎盤胎膜中的表達情況，發現AQP1在羊水量正常、過多、過少的孕產婦之間的表達差異無統計學意義，因而提出了在羊水量異常的發病機制中，AQP1的結構改變可能比其表達程度的改變更重要。至于羊水量異常的調節是否與AQP1結構改變有關，尚有待更多的研究證實。

3小結與展望

目前關于羊水量異常與AQP表達水平之間的相關性研究還沒有最終的結論，而各研究得出的結論也不完全一致，可能與其選擇的試驗方法或個體之間的差異有關。但確定的是胎膜中AQP的分子結構、表達的強弱及在細胞中的分布位置共同參與羊水的動態平衡。AQP調節羊水量依賴于其細胞定位，不同AQP在人類胎盤胎膜的定位及表達不同，表明其作用機制也不盡相同，但其在羊膜內吸收及維持羊水量平衡方面均發揮重要作用。

AQP1、AQP3、AQP8、AQP9、AQP11在羊水量異常的胎盤及胎膜中表達有變化，共同參與羊水量異常的分子調節機制，因此進一步檢測各AQP亞型在胎盤、胎膜的定位，研究AQP亞型在羊水過多、羊水過少和羊水量正常產婦胎盤、胎膜的表達程度及其結構的變化，探索AQP的調節因素，并針對其進行靶向調控，以發現AQP在羊水量調節中的作用機制，為臨床治療羊水量異常提供新的思路和證據，最終提高圍生醫學的質量。

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Study on the Significance of Aquaporins in the Regulation of Amniotic Fluid Volume Disorder

SHIXiao-fang1,LUXian-ming2,CUIYan1,CHAICheng-liang1,WANGJun-qing3,WANGXiao-hui1.

(1.DeparementofGynecologyandObstetrics,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China; 2.DepartmentofUrinarySurgery,AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810000,China; 3.DepartmentofGynecologyandObstetrics,536Hospitalofpeople′sLiberationArmy,Xining810000,China)

Abstract：Amniotic fluid is essential for fetal growth and development,and amniotic fluid volume disorder is a serious threat to the fetus.In recent years,research on the relationship between aquaporins and regulation of amniotic fluid volume disorder has been valued,especially study on the characteristics of five AQPs[AQP1, 3, 8, 9 and 11] and their expression in placenta and fetal membranes.Here is to make a review of the correlation between aquaporins and amniotic fluid volume disorder,in order to find the distribution of aquaporins and the change of its expression along with the change of amniotic fluid volume,and provide new ideas in the exploring the mechanism and treatment of amniotic fluid volume disorder.

Key words：Aquaporins; Polyhydramnios; Oligohydramnios

收稿日期：2014-01-13修回日期：2014-05-27編輯：鮑淑芳

基金項目：甘肅省自然科學基金(2060203)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.007

中圖分類號：R714.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0018-03