Markov模型評(píng)價(jià)依折麥布治療血脂異常的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

潘東穎 陳 文

Markov模型評(píng)價(jià)依折麥布治療血脂異常的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

潘東穎 陳 文

目的 評(píng)價(jià)依折麥布與他汀類聯(lián)合用藥與他汀類單獨(dú)用藥的成本-效果。方法 收集 DYSIS-CHINA研究人群中，采用中大劑量他汀類藥物治療至少3個(gè)月后血脂水平仍不達(dá)標(biāo)的患者，運(yùn)用Markov模型模擬預(yù)測(cè)其未來(lái)一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生心血管事件情況及醫(yī)療費(fèi)用。結(jié)果 經(jīng)過(guò)6周降脂治療，依折麥布與他汀類聯(lián)合用藥比他汀單藥劑量加倍可減少未來(lái)10年內(nèi)非致命性冠心病、非致命性卒中、心腦血管疾病病死的發(fā)生，并降低醫(yī)療費(fèi)用。結(jié)論 依折麥布與他汀類聯(lián)合用藥比他汀單藥劑量加倍具有更好的成本-效果。

Markov模型；依折麥布；他汀類；血脂異常

心血管類疾病是我國(guó)排在首位的病死原因。血脂異常是心肌梗死、腦卒中等心血管類疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。2010年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)13億人口中約有1.85億人存在不同程度的血脂異常，其中約83%的人可以負(fù)擔(dān)日常的血脂治療，這部分人群中僅25%會(huì)選擇去醫(yī)院就診，由于檢查儀器和方法的限制，43%的患者被確診，而確診的患者中僅48%，即800萬(wàn)左右患者接受治療[1-3]。

目前，世界各國(guó)均將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，因此，抑制膽固醇合成的他汀類藥物是最常用的調(diào)脂藥物。他汀類藥物雖然能夠有效降低LDL-C水平，使高危人群主要心血管事件的發(fā)生率降低，但仍有相當(dāng)?shù)男难苁Ａ麸L(fēng)險(xiǎn)存在[4]。為了降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，目前探索了多種降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，有他汀-貝特聯(lián)合調(diào)脂方案、他汀-煙酸聯(lián)合調(diào)脂方案和他汀-依折麥布（ezetimibe）聯(lián)合調(diào)脂方案。其中他汀-依折麥布聯(lián)合調(diào)脂越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。依折麥布是一種口服、強(qiáng)效的降脂藥物，目標(biāo)人群為中大劑量他汀類藥物治療后 LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)的患者以及血脂異常的老年患者。

本研究通過(guò)對(duì) Markov模型預(yù)測(cè)特定人群在未來(lái)一定時(shí)期內(nèi)心血管相關(guān)事件發(fā)生數(shù)量的分析，評(píng)價(jià)他汀-依折麥布聯(lián)合用藥或他汀類單獨(dú)用藥的治療效果；通過(guò)模型預(yù)測(cè)的相關(guān)心血管事件的發(fā)生數(shù)量結(jié)合相關(guān)治療費(fèi)用，預(yù)測(cè)特定人群調(diào)脂治療以及未來(lái)治療的總費(fèi)用（包括前期降脂治療的費(fèi)用和治療后發(fā)生心血管疾病事件的治療費(fèi)用），比較不同治療方案的總費(fèi)用，評(píng)價(jià)他汀-依折麥布聯(lián)合用藥是否具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

1 資料方法

1.1 Markov模型 本研究中，Markov模型的心血管疾病（CVD）疾病狀態(tài)流程如圖1所示。通過(guò)對(duì)未來(lái)一定時(shí)間內(nèi)CVD疾病狀態(tài)的數(shù)量進(jìn)行預(yù)測(cè)，同時(shí)結(jié)合各疾病狀態(tài)所需的治療費(fèi)用，預(yù)測(cè)一定時(shí)間內(nèi)人群與CVD相關(guān)的疾病支出，從而對(duì)某項(xiàng)預(yù)防或治療的結(jié)果進(jìn)行成本-效果評(píng)價(jià)。

圖1 Markov模型CVD疾病狀態(tài)流程

1.2 模型分析需要信息

1.2.1 人群規(guī)模 包括人群類型（根據(jù)人群特征可將人群分為不同的組別，模型運(yùn)行時(shí)選擇特定人群進(jìn)行）、人群LDL-C降低率（即人群經(jīng)過(guò)治療后可以降低的 LDL-C幅度）、LDL-C單位（可選擇mmol/L或mg/L）。

1.2.2 人群特征 指不同性別初級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括不同性別的年齡和各項(xiàng)血脂指標(biāo)水平，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、收縮壓（SBP），以及是否使用高血壓藥物、是否抽煙、是否患糖尿病等信息。

1.2.3 人群與 CVD 相關(guān)事件的發(fā)生率 包括CVD、腦卒中、非致命心肌梗死/心絞痛并有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、非致命心肌梗死/心絞痛并有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）、非致命心肌梗死/心絞痛（無(wú)血管再生）、血管再生PCI（不發(fā)生CVD事件）、血管再生CABG（不發(fā)生CVD事件）。

1.2.4 CVD相關(guān)疾病狀態(tài)相關(guān)年均醫(yī)療費(fèi)用數(shù)據(jù) 包括初級(jí)預(yù)防、非致命性心肌梗死/心絞痛伴有PCI、非致命性心肌梗死/心絞痛伴有CABG、非致命性心肌梗死/心絞痛無(wú)血管再生、血管再生PCI（不發(fā)生CVD事件）、血管再生CABG（不發(fā)生CVD事件）、非致命性CVD加權(quán)費(fèi)用、非致命性卒中、心血管疾病的后續(xù)治療、致命性CHD事件、致命性卒中。

1.2.5 人群各年齡段不同性別與 CVD無(wú)關(guān)的死亡率。

1.2.6 人群詳細(xì)信息 人群中每個(gè)個(gè)體的年齡、性別、LDL-C、HDL-C、TC水平以及是否吸煙、飲酒等。

1.3 模型輸出結(jié)果 對(duì)未來(lái) 10年中每年發(fā)生各類型 CVD事件發(fā)生的估計(jì)數(shù)量，對(duì)基線 LDL-C水平和LDL-C水平降低后分別進(jìn)行估計(jì)，包括初次的急性CVD、急性卒中、致命性CVD、致命性卒中、無(wú)關(guān)CVD的死亡，以及后續(xù)的急性CHD、急性卒中、致命性CVD、致命性卒中、無(wú)關(guān)CVD的死亡。

對(duì)未來(lái)3、5、10年非致命CVD事件發(fā)生的數(shù)量、非致命卒中發(fā)生的數(shù)量、無(wú)關(guān)CVD的死亡數(shù)以及總費(fèi)用進(jìn)行估計(jì)，并將基線 LDL-C水平和LDL-C降低后進(jìn)行比較（差值、變化比）。

2 數(shù)據(jù)來(lái)源

模型所基于的人群來(lái)自于 DYSIS-CHINA研究人群，選取其中采用大劑量他汀類治療至少 3個(gè)月后血脂水平仍不達(dá)標(biāo)的患者。人群相關(guān)數(shù)據(jù)均來(lái)自相關(guān)研究和中國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的《第六次全國(guó)人口普查匯總數(shù)據(jù)》，模型預(yù)測(cè)所使用的LDL-C降低百分比來(lái)源于依折麥布片說(shuō)明書(shū)以及相關(guān)研究的文獻(xiàn)[5]，不同疾病狀態(tài)的年均醫(yī)療費(fèi)用來(lái)源于文獻(xiàn)[6]（表 1），相關(guān)的藥品價(jià)格來(lái)源于發(fā)改委公布的價(jià)格。

表1 心血管相關(guān)疾病狀態(tài)年均醫(yī)療費(fèi)用(元)

目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用中，使用最多的他汀類藥物依次為辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。根據(jù)相關(guān)研究，辛伐他汀40 mg、阿托伐他汀20 mg、瑞舒伐他汀10 mg的效價(jià)處于同一水平[7-8]，且在臨床治療中使用較多，因此在模型模擬過(guò)程中，選擇辛伐他汀80 mg、阿托伐他汀40 mg、瑞舒伐他汀20 mg作為對(duì)照，比較原劑量分別添加10 mg依折麥布進(jìn)行治療的結(jié)果。

3 結(jié)果

3.1 非致命性冠心病事件 未來(lái)的3、5、10年內(nèi)，他汀-依折麥布聯(lián)合用藥均比他汀類加倍劑量單獨(dú)用藥能更好地降低非致命性冠心病事件的發(fā)生數(shù)量，降低率均在10%以上。以治療后10年為例，依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)非致命性冠心病的發(fā)生數(shù)降低幅度最小，為 13.73%，而降低幅度最大的為依折麥布聯(lián)合辛伐他汀用藥，降低率為16.78%。

表2 他汀-依折麥布聯(lián)合治療以及他汀類單藥治療非致命性冠心病發(fā)生數(shù)(每1000人)

3.2 非致命性卒中 表3顯示了研究人群在接受他汀-依折麥布聯(lián)合用藥或他汀類單藥治療后未來(lái)一定時(shí)期內(nèi)非致命性卒中的發(fā)生數(shù)量。由表3中數(shù)據(jù)可知，相對(duì)于非致命性冠心病事件，非致命性卒中發(fā)生的數(shù)量少很多。從絕對(duì)值上看，聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥對(duì)控制非致命性卒中的發(fā)生差異不大；但從百分比上看，未來(lái)的3、5、10年內(nèi)，他汀-依折麥布聯(lián)合用藥均比他汀類加倍劑量單獨(dú)用藥能更好地降低非致命性卒中的發(fā)生數(shù)量。以治療后 10年為例，依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀用藥比阿托伐他汀單獨(dú)用藥平均可降低非致命性卒中事件的發(fā)生數(shù)達(dá)5.68%，優(yōu)勢(shì)最明顯的是瑞舒伐他汀，對(duì)于非致命性卒中的發(fā)生聯(lián)合用藥可降低8.75%。

3.3 心腦血管疾病死亡 表4顯示了研究人群在接受他汀-依折麥布聯(lián)合用藥或他汀類單藥治療后未來(lái)一定時(shí)期內(nèi)心腦血管疾病死亡的發(fā)生數(shù)量。由表4中數(shù)據(jù)可知，未來(lái)3、5、10年內(nèi)，他汀-依折麥布聯(lián)合用藥均比他汀類單獨(dú)用藥能更好地降低心血管病死亡的發(fā)生數(shù)量。以治療后10年為例，依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀相較于阿托伐他汀單獨(dú)用藥可降低心腦血管疾病死亡7.82%，依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀用藥的優(yōu)勢(shì)最明顯，可降低11.36%。

表3 他汀-依折麥布聯(lián)合治療以及他汀類單藥治療非致命性卒中發(fā)生數(shù)(每1000人)

表4 他汀-依折麥布聯(lián)合治療以及他汀類單藥治療心腦血管疾病死亡發(fā)生數(shù)(每1000人)

3.4 醫(yī)療費(fèi)用 表5顯示了研究人群在接受他汀-依折麥布聯(lián)合用藥或他汀類單藥治療以及未來(lái)一定時(shí)期內(nèi)的治療費(fèi)用。臨床上血脂治療通常6～8周后達(dá)到穩(wěn)定水平[9]，大型臨床研究的設(shè)計(jì)一般為6周。本研究采用6周的治療方案，即對(duì)于目前血脂用他汀類單藥治療不達(dá)標(biāo)的患者，在加用依折麥布或他汀類加倍劑量治療6周后，血脂降至一定水平，在此水平上預(yù)測(cè)未來(lái)3、5、10年內(nèi)與血脂治療相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用后得到對(duì)應(yīng)治療方案的總費(fèi)用。總費(fèi)用包括降脂治療的費(fèi)用以及治療后發(fā)生心血管疾病事件的治療費(fèi)用。根據(jù)發(fā)改委公布的藥品價(jià)格，依折麥布聯(lián)合他汀類用藥6周治療費(fèi)用均高于他汀類加倍劑量治療，但由于他汀-衣折麥布聯(lián)合治療后，心血管疾病事件的發(fā)生數(shù)量較他汀類單獨(dú)用藥治療后有所減少，相關(guān)的治療費(fèi)用較低，結(jié)合兩部分費(fèi)用后發(fā)現(xiàn)，他汀-依折麥布聯(lián)合用藥后所產(chǎn)生的總費(fèi)用低于他汀類藥物加倍劑量單藥治療。以治療后10年為例，費(fèi)用差異最小為阿托伐他汀，聯(lián)合用藥比單藥治療可人均降低425.07元；費(fèi)用差異最大為瑞舒伐他汀，聯(lián)合用藥比單藥治療可人均降低854.62元。

表5 依折麥布聯(lián)合他汀類用藥以及他汀類單藥治療6周及未來(lái)人均醫(yī)療費(fèi)用(元)

3.5 敏感性分析 采用8周降脂治療進(jìn)行敏感性分析，他汀-依折麥布聯(lián)合用藥與他汀類藥物加倍劑量單藥治療所需費(fèi)用的差距有所減小，但在費(fèi)用控制上，他汀-依折麥布聯(lián)合用藥仍優(yōu)于他汀類藥物加倍劑量單藥治療。以降脂治療8周后10年為例，費(fèi)用差異最小為阿托伐他汀，聯(lián)合用藥比單藥治療人均可降低395.27元；費(fèi)用差異最大為瑞舒伐他汀，聯(lián)合用藥比單藥治療人均可降低806.02元。

表6 依折麥布聯(lián)合他汀類用藥以及他汀類單藥治療8周及未來(lái)人均醫(yī)療費(fèi)用(元)

4 討論

4.1 他汀-依折麥布聯(lián)合用藥比他汀類單獨(dú)用藥具有更好的治療效果 已有研究證明，對(duì)他汀類藥物治療效果不佳的患者，在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中加入依折麥布，可以明顯提高血脂達(dá)標(biāo)率[10]。Markov模型模擬結(jié)果也顯示，相比于他汀類藥物單獨(dú)治療，依折麥布與辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀聯(lián)合用藥可以降低治療后一定時(shí)間內(nèi)非致命性冠心病事件、非致命性卒中以及心腦血管疾病造成死亡事件的發(fā)生，對(duì)于改善患者治療后的生活質(zhì)量有更好的效果。

4.2 他汀-依折麥布聯(lián)合用藥比他汀類單獨(dú)用藥有更低的醫(yī)療費(fèi)用 盡管在治療時(shí)，他汀-依折麥布聯(lián)合用藥的費(fèi)用高于他汀類加倍劑量治療，但結(jié)合治療效果預(yù)測(cè)未來(lái)的醫(yī)療費(fèi)后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥具有更低的費(fèi)用。臨床降脂治療6～8周，依折麥布與辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀聯(lián)用的總費(fèi)用低于他汀類單獨(dú)用藥。

綜合模型模擬的結(jié)果，依折麥布與辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀聯(lián)合使用均比他汀類單獨(dú)用藥具有更好的治療效果和更低的醫(yī)療費(fèi)用，具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

本研究選取的人群為降脂治療后血漿 LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)的患者，對(duì)于治療初期的患者以及老年血脂異常患者是否有同樣的成本-效果，還有待研究證實(shí)。

依折麥布作為一種選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，能夠協(xié)同他汀類藥物進(jìn)一步降低血漿LDL-C水平，具有良好的降脂療效。以往對(duì)于依折麥布的研究多為臨床降脂療效評(píng)價(jià)，鮮有對(duì)比他汀-依折麥布聯(lián)用與他汀類單獨(dú)用藥對(duì)于治療后終點(diǎn)事件影響的研究，本研究利用Markov模型預(yù)測(cè)人群接受治療后一定時(shí)間內(nèi)相關(guān)心血管事件的發(fā)生數(shù)量，對(duì)于依折麥布在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面的作用提供了一定的證據(jù)。同時(shí)，結(jié)合了藥品、相關(guān)心血管事件治療等費(fèi)用信息，對(duì)于他汀-依折麥布聯(lián)用和他汀類單獨(dú)用藥分別進(jìn)行了費(fèi)用測(cè)算，顯示他汀-依折麥布聯(lián)用具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，為依折麥布治療血脂異常進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)提供依據(jù)，具有十分重要的意義。

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Markov Model-based Economic Evaluation of Ezetimibe and Statin Combination Therapy

Pan Dongying Chen Wen

Objective This study aims to compare the cost and effectiveness of combination therapy with ezetimibe plus statins vs. doubling of statin dose in patients who failed to reach target LDL cholesterol(LDL-C)goal on their current moderate-high intensity statin.Methods A previously developed Markov model was utilized to evaluate medical expenditure and number of cardiovascular events of a high risk cohort in a certain time (3,5,10 years)in the future.The lipid-lowering effects of the addition of ezetimibe(10mg)on top of statins(simvastatin 40mg,atorvastatin 20mg,rosuvastatin 10mg)(E+S,E+A,E+R)vs.doubling of existing statin dose(simvastatin 80mg,atorvastatin 40mg, rosuvastatin 20mg)(2S,2A,2R) were estimated from the medicine specification of ezetimibe and published studies. Patient profile data were generated based on the DYSIS-CHINA study.Data about medical expenditure of different cardiovascular events was retrieved from published studies.Prices of statins and ezetimibe were taken from NDRC. Results In 3,5,10 years after 6-week treatment,combination therapy with ezetimibe could reduce the number of non-fatal CHD events,non-fatal stroke and CVD deaths more than doubling of existing statin dose.In 10 years,E+S can reduce non-fatal CHD events by 16.78% than 2S;E+R can reduce non-fatal stroke and CVD deaths by 8.75%, 11.36% than 2R. Overall medical expenditure of combination therapy with ezetimibe is less than doubling of existing statin dose.In 10 years,medical expense of E+A will be 425.7 yuan per capita less than 2A,while medical expense of E+R will be 854.62 yuan per capita less than 2R.Conclution Combination therapy with ezetimibe has better treatment effect and less medical expenditure than statin monotherapy.Adding ezetimibe to statin(simvastatin, atorvastatin,rosuvastatin)among high risk patients who were not at their target LDL-C levels could be a cost-effective treatment strategy when compared to doubling of statin dose.

Markov model;Ezetimibe;Statins;Dyslipidemia

R956

A

1673-5846(2015)03-0008-04

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032

潘東穎（1990-），在讀碩士研究生。研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：12211020035@fudan.edu.cn

陳文（1969-），博士學(xué)位，復(fù)旦大學(xué)教授。研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和衛(wèi)生政策評(píng)價(jià)。Email：wenchen@fudan.edu.cn