腦卒中后吞咽障礙患者和健康志愿者咳嗽反射的比較①

招少楓，何懷，竇祖林，張涵君，歐陽睿智，昝云強，胡鳳娟，徐紅星

腦卒中后吞咽障礙患者和健康志愿者咳嗽反射的比較①

招少楓1，何懷1，竇祖林2，張涵君1，歐陽睿智3，昝云強1，胡鳳娟1，徐紅星1

目的評估腦卒中后吞咽障礙患者及正常人上氣道咳嗽防御反射功能的差異。方法腦卒中患者根據洼田飲水試驗結合吞咽造影檢查，分為卒中后無吞咽障礙組(SND,n=20)和卒中后吞咽障礙組(SD,n=20)；另選擇正常人20名為對照組(NC)。所有受試者完成4種不同濃度檸檬酸(0.2 mol/L、0.4 mol/L、0.6 mol/L、0.8 mol/L)吸入，計算不同濃度下咳嗽反射通過率。結果與NC組相比，SD組吸入0.2 mol/L、0.4 mol/L檸檬酸通過率下降(P＜0.05)；與SND組相比，SD組吸入0.4 mol/L檸檬酸通過率下降(P＜0.05)。SNC組通過率與NC組無顯著性差異(P＞0.05)。NC組90%通過0.4 mol/L檸檬酸試驗；SD組0.2 mol/L、0.4 mol/L通過率無顯著差異(P＞0.05)，均低于0.6 mol/L、0.8 mol/L通過率(P＜0.05)；SND組0.4 mol/L通過率為85%，高于0.2 mol/L通過率(P＜0.05)。檸檬酸咳嗽反射試驗的評價者間信度κ=0.97。同一濃度兩次測試，一致率96.8%。受試者無哮喘、窒息等癥狀發生。結論中低濃度檸檬酸咳嗽反射試驗可以評估腦卒中后吞咽障礙患者上氣道的咳嗽保護能力，可以作為吞咽障礙呼吸道功能篩查指標之一。

腦卒中；吞咽障礙；咳嗽反射；檸檬酸

[本文著錄格式]招少楓，何懷，竇祖林，等.腦卒中后吞咽障礙患者和健康志愿者咳嗽反射的比較[J].中國康復理論與實踐, 2015,21(5):567-571.

CITED AS:Zhao SF,He H,Dou ZL,et al.Cough reflex induced with citric acid in post-stroke dysphagia patients and healthy adults[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(5):567-571.

吞咽障礙是腦卒中常見癥狀，可導致誤吸、支氣管痙攣、氣道阻塞、營養不良、脫水及卒中后肺炎[1]等嚴重并發癥，并顯著增加肺部疾病的風險和死亡率。這一狀況在急性期尤甚[2-3]。及時了解腦卒中后氣道功能狀況十分重要。

卒中后吞咽障礙的早期篩查已經在部分醫院開展，國內主要采用標準吞咽功能評估(Standardized Bedside Swallowing Assessment,SSA)[4]、進食評估自查量表(Eating Assessment Tool,EAT-10)和洼田飲水試驗等[5]；國外目前以多倫多床邊吞咽篩查試驗(Toronto Bedside Swallowing Screening Test,TOR-BSST)和改良曼恩吞咽能力評估量表(modified Mann Assessment of Swallowing Ability,MMASA)為主[6]。最新的康復指南指出，雖然篩查方案種類繁多[7]，目前尚無一種既敏感又特異的方法[8]。在眾多篩查方案中，均有針對呼吸道的直接評估子項目，包括飲不同量水后的咳嗽反應或自主咳嗽。前者存在安全性風險，后者則難以量化、信度欠佳。反射性咳嗽引起學者的關注[9]。

反射性咳嗽是指各種化學和/或機械性物質刺激喉、氣管黏膜上皮細胞內感受器后，引起腹、胸和喉部一系列肌肉收縮，從而產生強大的呼氣氣流，清除氣道內黏液和異物的過程。生理狀態下，它是氣道重要的防御性反射；而病理狀態下，咳嗽反射敏感性下降[10]、自主咳嗽力度減弱[11]與吸入性肺炎的發生密切相關。本研究采用檸檬酸誘導咳嗽反射的方法，比較正常人和腦卒中后吞咽障礙患者反射性咳嗽的差異，旨在了解卒中后吞咽障礙患者進食前氣道的咳嗽反射功能狀態，為進一步探索卒中后吞咽障礙及誤吸的新篩查方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年10月～2014年3月在蘇州大學附屬第一醫院康復醫學科住院的腦卒中后吞咽障礙患者20例(SD組)、腦卒中后無吞咽障礙患者20例(SND組)。腦卒中診斷符合中國腦卒中診斷標準[12]且經頭顱CT或MRI掃描證實。

另選正常人20名(NC組)。

患者納入標準：①年齡＞18歲；②能理解和執行簡單的兩步指令。

排除標準：①心肺腎等重要臟器功能不全；②哮喘病史；③鼻咽癌放療史、頭頸癌及口腔癌手術史；④慢性咽喉炎或支氣管炎病史；⑤意識障礙；⑥不能配合檢查。

NC入組標準：年齡＞18歲。排除標準同患者組。

各組間性別比均無顯著性差異。NC組平均年齡顯著低于SND組和SD組(P＜0.001)，SND組和SD組間年齡無顯著性差異。SND組和SD組間改良Barthel指數(modified Barthel Index,MBI)無顯著性差異。見表1。

1.2 方法

所有患者入院后，由專業康復醫生和治療師共同完成吞咽障礙的評估，洼田飲水試驗1級者納入SND組；洼田飲水試驗2～5級者行吞咽造影檢查，確診吞咽障礙后納入SD組。檸檬酸咳嗽反射試驗、洼田飲水試驗和吞咽造影3個檢查相隔不超過48 h。

1.2.1 洼田飲水試驗

讓患者像平常一樣喝下30 ml溫水，觀察飲水時間、有無嗆咳、飲水狀況等。分為5級：1級，能順利1次5 s內咽下；2級，能1次咽下，但時間超過5 s，或分2次以上，無嗆咳；3級：能1次咽下，但有嗆咳；4級：需2次以上咽下，有嗆咳；5級：屢屢嗆咳，全量咽下困難。

1.2.2 吞咽造影檢查

采用AXIOM平板數字胃腸機(西門子公司)，造影劑采用硫酸鋇，與水配成60%混懸液[16-17]，再加入食物增稠劑配成水、濃流質、糊狀3種不同黏稠度。患者取坐位，不能獨坐的患者取60°斜臥位，分別給予上述不同性狀的造影劑3～5 ml，在側位和后前位進行透視檢查，觀察患者口咽期的活動狀態。

1.2.3 檸檬酸咳嗽反射試驗

氧動力霧化吸入裝置由一次性醫用霧化器(成人面罩型)及氣源導管構成。氣源導管接口端安裝氧氣壓力表，插口端接霧化瓶下部插口，供氧壓力5～13 MPa，氧流量5 L/min。用生理鹽水溶解檸檬酸，配成0.8 mol/L母液保存于4℃冰箱內，1周內用完[13]。再用母液配成0.2 mol/L、0.4 mol/L、0.6 mol/L和0.8

mol/L溶液[14]。

受試者坐位或半臥位，自然放松，將面罩邊緣緊貼口鼻處皮膚，平靜呼吸1 min。試驗時予提示語“正常呼吸，如果感覺想咳嗽，就請咳嗽”。試驗開始時，先將生理鹽水5 ml加入霧化器中，吸入1 min適應。然后從低到高濃度依次給予檸檬酸溶液，每次霧化吸入15 s，每個濃度吸入2次，兩次之間吸入生理鹽水1 min[15]。記錄患者在吸入試劑的15 s內是否有咳嗽及咳嗽的次數。如果15 s內出現兩次或更多次咳嗽，記為“通過”，若15 s內未出現或出現1次咳嗽，記為“失敗”。

檸檬酸咳嗽反射試驗由兩名研究者共同完成，獨立評價。測試者對受試者分組不知情。

1.2.4 日常生活活動能力

采用MBI評估[18]。滿分100分，分數越高活動能力越強。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行處理。計量資料用(±s)表示，采用單因素方差分析；等級資料和計數資料用頻數表示，采用χ2檢驗。顯著性水平α= 0.05。評價者間信度采用Kappa系數法。一致性用兩次測試結果相同的次數占總次數的百分比表示。

2 結果

組間比較，與NC組相比，SD組吸入0.2 mol/L，0.4 mol/L檸檬酸時，通過率下降(P＜0.05)。與SND組相比，SD組吸入0.4 mol/L檸檬酸時，通過率下降(P＜0.05)。SNC組與NC組各濃度通過率無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

隨著檸檬酸濃度提高，各組通過率均有提高的趨勢，0.6 mol/L和0.8 mol/L間無顯著性差異。NC組0.4 mol/L時通過率已90%。SD組0.2 mol/L、0.4 mol/L間無顯著性差異(P＞0.05)，均低于0.6 mol/L、0.8 mol/L(P＜0.05)。SND組0.2 mol/L時通過率低于0.4 mol/L及更高濃度(P＜0.05)。見表2。

兩名評價者間一致率為98%，κ=0.97。同一濃度兩次測試一致率為96.8%。試驗過程中未發生哮喘、窒息等癥狀。

表2 不同檸檬酸濃度誘導的咳嗽反射試驗結果比較(n)

3 討論

吞咽障礙篩查包括各種量表檢查和飲水試驗，目的是觀察和評價患者的進食情況。Daniels在Meta分析中指出，現有的吞咽障礙篩查量表及床邊飲水試驗對誤吸的預測均不令人滿意[19]，且量表中的某些項目缺乏客觀性、難以定量。因此需要更適合的檢查方法，既客觀反映吞咽障礙后呼吸道受累情況，又便于非五官科或康復科的專科醫生實施。

我們的研究顯示，隨著檸檬酸濃度遞增，咳嗽反應增強；而吞咽障礙患者在各個濃度下，咳嗽反射敏感性均下降。低濃度檸檬酸(0.2 mol/L)可誘導正常人群60%出現咳嗽反射，中濃度(0.4 mol/L)90%出現反射性咳嗽，0.4 mol/L以上則出現“天花板效應”。與正常人群對比，卒中后吞咽障礙患者中低濃度檸檬酸(0.4 mol/L及以下)咳嗽反射敏感性受損明顯，而卒中后無吞咽障礙患者咳嗽反射敏感性無明顯受損。

咳嗽是吞咽障礙篩查的重要指標，具有客觀性、易量化的特點。常用的飲水試驗[20]主要觀察患者有無

咳嗽和濕音。卒中后患者的咳嗽可分為4種：自主咳嗽(voluntary cough,VC)、反射性咳嗽(refelx cough, RC)、喉呼氣反射(larynged expiration reflex,LER)以及吞咽中咳嗽(cough on swallow,CoS)[9]。自主咳嗽易于測量。Smith等采用臨床癥狀和自主咳嗽的空氣動力學指標，預測缺血性腦卒中患者誤吸風險，與金標準吞咽造影檢查相比，臨床癥狀包括無吞咽、流涎等對誤吸的敏感度和精確性不高，而自主咳嗽指標如呼吸相峰值流速、上升時間等的敏感度和特異性均在80%～90%之間[11]。然而自主咳嗽開始時需要先吸氣，這可能導致誤吸；而且它需要患者意識狀態清楚，有良好的認知以配合檢查。喉呼氣反射雖然以呼氣為開始，但中樞機制尚未闡明；吞咽中咳嗽也同樣存在神經傳導機制不明確的問題，限制了這兩種咳嗽檢查的臨床應用。

本研究從反射性咳嗽入手。盡管既往研究表明，咳嗽反射閾值個體差異較大，但年齡影響不顯著，性別方面女性閾值相對較低[21]。本研究中正常組雖然平均年齡小于患者組，但三組性別均無顯著性差異，因而具有可比性。

反射性咳嗽常見于肺部疾病和呼吸道激惹狀態，雖然也以深吸氣開始，但它緊隨著出現聲門閉合和用力呼氣，然后開放聲門用力呼氣。其過程表面上與自主咳嗽相似，但是數據顯示，反射性咳嗽與自主咳嗽有不同的神經生理機制[22-23]。反射性咳嗽在一次咳嗽中會有數次聲門閉合和用力呼吸過程[24]，且反射性咳嗽目的明確，是為了保護肺部、排除可能引起下呼吸道阻塞和刺激的物質。

咳嗽反射試驗可激發反射性咳嗽，通過咳嗽刺激物作用于喉和/或支氣管上皮的外周咳嗽感受器，經迷走神經感覺輸入傳至腦干咳嗽中樞，并接受大腦皮質調控，再經傳出神經激活胸壁、腹部和上氣道肌群，產生咳嗽動作[25]。

本研究采用檸檬酸作為刺激物，優勢在于它可以通過多種機制產生反射性咳嗽。研究表明，檸檬酸誘導咳嗽反射的機制之一為激活快適應感受器(rapid adaption receptor,RAR)纖維。該感受器對機械刺激敏感，咳嗽閾值較低。第二種機制由酸敏感離子通道介導。該通道只對快速pH變化有反應，因而會導致該感受器快速失活[25]。故本研究采用霧化吸入檸檬酸15 s以及在兩次吸入間期采用生理鹽水霧化吸入，均是為了避免機體快速適應性的產生。第三種機制由瞬時感受器電位(transient receptor potential,TRP)家族參與，通過C纖維引起咳嗽。研究顯示，TRPV1受體抑制劑可以部分抑制檸檬酸誘導的咳嗽反射[26]。

吞咽是一種復雜的感覺運動整合。本研究顯示，腦卒中損害了正常對中低濃度檸檬酸的咳嗽反射，這種現象在卒中后吞咽障礙患者中尤為顯著。提示腦卒中引起的吞咽皮質、皮質下中樞或腦干中樞的損傷機制可能參與反射性咳嗽的中樞傳導。

吞咽與呼吸道不僅在解剖上緊密相連，從神經支配上看，迷走神經和舌咽神經的感覺分支在吞咽和咳嗽反射中都起關鍵作用；而且吞咽和咳嗽反射的初級中樞都在腦干，并受大腦半球的調控[27]。Power等對腦卒中患者的研究也顯示，口腔咽峽部感覺降低和喉抬升延遲均與誤吸嚴重程度相關[28]。因此，檸檬酸咳嗽反射對于發現腦卒中患者喉及氣道感覺異常，以及篩查患者誤吸、肺炎等風險可能有重要意義。

本研究還顯示，與正常人相比，卒中后吞咽障礙患者各濃度檸檬酸誘導下咳嗽反應均下降，尤以中低濃度下降明顯。提示中低濃度可以作為正常人群咳嗽反射篩查的濃度參考。從不同濃度誘發咳嗽反射的效果看，對于存在吞咽障礙患者，0.4 mol/L較其他濃度能更顯著區分患者的反射性咳嗽水平；而非吞咽障礙腦卒中患者0.2 mol/L反射性咳嗽可能受損。

近年來，已有學者將咳嗽反射試驗運用于吞咽障礙的篩查研究，認為是一種簡便、安全、極具前景的吞咽障礙篩查方法[29-32]。其中Imoto等利用辣椒素作為刺激物[29]，Miles等采用檸檬酸[30]誘導反射性咳嗽。后者認為0.6 mol/L有助于誤吸篩查，與本研究結果存在少許差異，其可能原因在于病種、種族、環境的影響。

本研究納入的樣本量較小，尚沒有進一步對吞咽障礙的嚴重程度進行分級比較。誘發檸檬酸咳嗽反射的濃度在正常人群中變異較大，影響因素也不少，包括年齡、潛在的疾病以及吸煙史。檸檬酸咳嗽反射濃度的范圍確定還有賴于未來更大樣本、控制嚴格的臨床研究。

綜上所述，檸檬酸咳嗽反射試驗可以客觀、可靠、安全地反映卒中后吞咽障礙患者上氣道的咳嗽保護能力與感覺功能狀態，而中低濃度的檸檬酸可以作為吞咽障礙呼吸道功能篩查指標之一。

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Cough Reflex Induced with CitricAcid in Post-stroke Dysphagia Patients and HealthyAdults

ZHAO Shao-feng1,HE Huai1,DOU Zu-lin2,ZHANG Han-jun1,OUYANG Rui-zhi3,ZAN Yun-qiang1,HU Feng-juan1, XU Hong-xing1
1.Department of Rehabilitation,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou,Jiangsu 215006,China;2.Department of Rehabilitation,the Third Affiliated Hospital,Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong 510630,China;3.Department of Rehabilitation,Suzhou Xiangcheng People's Hospital,Suzhou,Jiangsu 215131,China

Objective To evaluate the application of cough reflex testing with various concentrations of citric acid for dysphagia post stroke.Methods 20 normal controls(NC),20 stroke patients with dysphagia(SD)and 20 stroke patients without dysphagia(SND)were tested with cough reflex inhalated 4 kinds of dosage of citric acid:0.2 mol/L,0.4 mol/L,0.6 mol/L and 0.8 mol/L.Results The incidence of pass(coughed twice or more)decreased in the SD compared with those in the NC as inhalated citric acid of 0.2 mol/L and 0.4 mol/L(P＜0.05),and decreased under 0.4 mol/L compared with the SND(P＜0.05).There was no significant difference between the SND and the NC (P＞0.05).90%of the NC passed as inhalated citric acid of 0.4 mol/L;however,it was 45%in the SD,and increased when they inhalated more dosage of citric acid(P＜0.05).The incidence of pass decreased under 0.2 mol/L citric acid in the SND compared with other concentration(P＜0.05).The result of the test was reliable interrater(κ=0.97).The incidence of cough was consistent of 96.8%with the same concentration.No asthma and asphyxia was observed.Conclusion Cough reflex testing with citric acid inhalation can be used to assess the defensive function of airway in lower concentration for dysphagia after stroke.

stroke;dysphagia;cough reflex;citric acid

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.05.016

R743.3

A

1006-9771(2015)05-0567-05

2015-02-08

2015-03-11)

江蘇省臨床醫學科技專項(No.BL2014047)。

1.蘇州大學附屬第一醫院康復醫學科，江蘇蘇州市215006；2.中山大學附屬第三醫院康復醫學科，廣東廣州市510630；3.蘇州市相城人民醫院康復醫學科，江蘇蘇州市215131。作者簡介：招少楓(1976-)，女，漢族，廣東東莞市人，博士研究生，主治醫師，主要研究方向：吞咽障礙的臨床與機制研究、神經康復。