θ短陣快速脈沖刺激模式重復經顱磁刺激對慢性精神分裂癥患者執行功能的影響①

甄莉麗，易峰，趙幸福，蔣幸衍

θ短陣快速脈沖刺激模式重復經顱磁刺激對慢性精神分裂癥患者執行功能的影響①

甄莉麗，易峰，趙幸福，蔣幸衍

目的研究θ短陣快速脈沖刺激(TBS)模式的重復經顱磁刺激(rTMS)對慢性精神分裂癥患者執行功能的影響。方法收集符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第四版(DSM-Ⅳ)診斷標準的慢性精神分裂癥患者60例，隨機分為TBS組(n=30)和偽刺激組(n=30)，予以4周的rTMS干預或偽刺激。干預前后對所有受試者予以數字廣度測驗、空間廣度測驗及威斯康星卡片分類測驗(WCST)評估。結果與干預前相比，TBS組干預后的數字廣度、空間廣度測驗的數字廣度正序分及空間廣度總分、正序分均升高(均P＜0.05)，WSCT的選擇錯誤率、持續性錯誤數及持續性錯誤的百分數降低，概念化水平百分數升高(均P＜0.05)；而偽刺激組數字廣度、空間廣度及WSCT各項目評分的干預前后比較均無變化(均P＞0.05)；干預后兩組間各項目評分均有顯著性差異(均P＜0.05)。結論TBS模式的rTMS能夠改善慢性精神分裂癥患者的執行功能，并促進康復。

慢性精神分裂癥；重復經顱磁刺激；θ短陣快速脈沖模式；執行功能；精神康復

[本文著錄格式]甄莉麗，易峰，趙幸福，等.θ短陣快速脈沖刺激模式重復經顱磁刺激對慢性精神分裂癥患者執行功能的影響[J].中國康復理論與實踐,2015,21(6):689-694.

CITED AS:Zhen LL,Yi F,Zhao XF,et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation with theta burst stimulation paradigm on executive function in patients with chronic schizophrenia[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(6):689-694.

以往研究表明，精神分裂癥患者存在執行功能障礙，其功能水平對于患者的精神康復及社會功能改善存在重要臨床意義[1-2]。執行功能一般指個體在實現某一特定目標時,以靈活、優化的方式控制多種認知加

工過程協同操作的認知神經功能[3]，主要包括注意控制(control of attention)、抑制(inhibition)、任務管理(task management)、目標轉換(set-shifting)、工作記憶(working memory)、計劃(planning)、概念形成(concept formation)、認知靈活性(cognitive flexibility)等多方面。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate,rTMS)作為一種電生理技術，具有無痛、定位準確、非侵入性、安全可靠等優點，其能否促進慢性精神分裂癥患者的執行功能康復，以何種模式、部位、參數進行rTMS刺激，是近期rTMS研究的關注熱點。

本研究采用隨機雙盲對照研究探討θ短陣快速脈沖(theta burst stimulation,TBS)模式rTMS對精神分裂癥患者執行功能康復的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

受試者均為2013年7月～2014年7月在無錫精神衛生中心住院經2名主治醫師以上高年資醫師確診的慢性精神分裂癥患者。

診斷標準：符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第四版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-4)的精神分裂癥診斷標準。

納入標準：①年齡18～55歲；②目前精神癥狀穩定；③患者及家屬知情同意。

排除標準：①有心臟起搏器植入或耳蝸植入物；②腦電圖存在中度以上異常；③有顱腦外傷或癲癇發作史；④入組前4周內接受過電休克或無抽搐電休克治療；⑤有精神活性物質濫用史或正使用精神活性物質；⑥同時患有其他重性精神障礙；⑦有嚴重自傷、自殺病史或自傷、自殺危險。

脫落標準：①撤銷知情同意；②不能耐受rTMS治療或治療過程中出現嚴重不良反應；③明顯違反研究方案；④需要在治療過程中使用研究方案所禁止使用的藥物。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

研究開始前，應用SAS統計軟件生成60個隨機號碼，分為TBS組及偽刺激組各30例，將隨機號碼放入不透明信封進行分配隱藏，受試者按隨機分配給予相應的rTMS干預或偽刺激，兩組干預均由專職的rTMS操作人員實施。所有受試者在干預前及干預結束后均給予數字廣度測驗(digit span performance)、空間廣度測驗(space span performance)及威斯康星卡片分類測驗(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)。患者本人及數字廣度、空間廣度和WCST評定者對分組情形均不知情。

1.2.2 干預方法

TBS組同時給予TBS模式的rTMS干預及抗精神病藥物治療，rTMS干預期間抗精神病藥物的使用種類及劑量保持不變。rTMS干預采用Magpro R100重復經顱磁刺激治療儀(丹麥Tonica Elektronik A/S公司)，刺激磁頭應用MCF-B65的“8”字形線圈，干預部位為左側前額葉背外側皮質(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，刺激強度為80%運動閾值，每天的刺激脈沖總數為1200，每天干預1次，總刺激時間約為19 min。每周5次，干預4周，共20次。基本刺激頻率為5 Hz，每200毫秒給1個短陣刺激，在每個短陣中埋藏有3個頻率為50 Hz的單個脈沖，每10個短陣刺激間隔8 s，共400個短陣刺激。

偽刺激組同時給予偽刺激及抗精神病藥物治療，抗精神病藥物的使用種類及劑量保持不變。偽刺激方法為反轉“8”字形線圈，與頭皮成180°，其他干預參數與TBS組一致。

1.2.3 評估方法

數字廣度、空間廣度測驗均在計算機上完成。數字廣度測驗：受試者聽到一串計算機按照每秒一個速度播放的數字(限于個位數)，之后受試者被要求按照與計算機播放順序相同或相反的順序復述剛剛聽到的數字序列。空間廣度測驗：計算機屏幕上會出現10個藍色方塊，計算機按既定順序依次標亮其中幾個方塊，之后受試者被要求根據指示，按照與計算機相同或相反的順序點擊屏幕上的方塊。測驗的項目評分包括數字廣度總分、正序分、逆序分，空間廣度總分、正序分、逆序分。各項目得分越高，表示受試者的工作記憶能力越好。

WCST測驗用于測量工作記憶和規則轉換，持續性錯誤可反映概念形成，概念規則的分類形成、概括和解決問題的決策障礙以及認知過程的定勢轉移能力，主要反映額葉的執行功能。測驗在計算機上完成，共128張卡片，按照顏色(紅、黃、綠、藍)、形狀(三角形、十字形、圓形、五角星形)和圖形數量(1、2、3、4)的不同而繪制。首先在受試者面前呈現4張卡片，分別代表4個不同的類別(1個紅三角，1個綠五角星，3個黃十字和4個藍圓)，要求受試者將卡

片分類到中間的4個圖片下方。操作時不把分類規則告訴受試者，但受試者每次分類后都會被告訴其分類是否正確，讓受試者自己找出規則。分類的順序是按照顏色、形狀、數量、顏色、形狀和數量依次進行。符合分類的為“正確”并反饋給受試者，不符合的計為“錯誤”。在連續完成10個正確的分類后，卡片分類規則轉換。完成正確分類數6次或用完128張反應卡片該測驗結束。記錄項目包括：完成測查總應答數、完成分類數、正確應答數、錯誤應答數、選擇錯誤率、完成第一分類所需應答數、持續性應答、持續性錯誤、持續錯誤百分數、非持續性錯誤、非持續性錯誤率、不能維持完整分類數及概念化水平應答百分數。

1.3 統計學分析

應用SPSS 13.0統計軟件包分析。以獨立樣本t檢驗及χ2檢驗對兩組之間一般資料如年齡、病程、性別構成及完成率進行比較。計量資料用(±s)表示，采用重復測量方差分析對各項評分進行干預方法、干預前后交互作用及主效應分析；采用最小顯著差異t (least significant difference,LSD-t)檢驗對干預前、后及干預后組間的各項評分進行兩兩比較。統計檢驗均為雙側檢驗，顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料比較

TBS組抗精神病藥物服用情況：奧氮平8例、喹硫平6例、利培酮11例、阿立哌唑3例和氯丙嗪2例。偽刺激組抗精神病藥物服用情況：奧氮平10例、喹硫平7例、利培酮9例、阿立哌唑2例和齊拉西酮2例。TBS組脫落2例，均為干預1周內脫落；偽刺激組脫落1例，為干預1周內脫落。兩組間年齡、性別構成、病程及完成情況無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 數字廣度、空間廣度測驗

兩組干預前數字廣度、空間廣度測驗各項目分值比較無顯著性差異(F=0.385～1.792，均P＞0.05)。重復測量方差分析結果顯示，干預方法與干預前后交互作用不顯著(F=1.251,P＞0.05)；數字廣度正序分及空間廣度總分、正序分的干預方法主效應及干預前后主效應均明顯(F=12.338～40.322，均P＜0.01)；而數字廣度總分、逆序分及空間廣度逆序分的干預方法主效應及干預前后主效應均不顯著(F=0.045～3.074，均P＞0.05)。LSD-t檢驗兩兩比較顯示，TBS組干預后的數字廣度正序分及空間廣度總分、正序分分值明顯升高(t=2.392～3.561，均P＜0.01)；偽刺激組干預后的數字廣度、空間廣度評分均無變化(t=0.698～1.414，均P＞0.05)。干預后的組間比較，LSD-t檢驗顯示TBS組的數字廣度正序分及空間廣度總分、正序分的分值高于偽刺激組(t=2.175～4.036,P＜0.05或＜0.01)。見表2。

2.3 WCST測驗

TBS組與偽刺激組基線時WSCT分值比較，兩組的各項目分值比較，差異均無統計學意義(F=0.365～2.702，均P＞0.05)。重復測量方差分析結果顯示，干預方法與干預前后交互作用不顯著(F=1.723,P＞0.05)，選擇錯誤率、持續性錯誤數、持續性錯誤的百分數及概念化水平百分數4個項目分值的干預方法主效應及干預前后主效應均顯著(F=4.521～6.873，均P＜0.05)。LSD-t檢驗兩兩比較顯示，TBS組干預后的選擇錯誤率、持續性錯誤數及持續性錯誤的百分數分值降低，概念化水平百分數分值升高(t=2.299～3.769,P＜0.01或＜0.05)；偽刺激組的WSCT測驗各項目評分均無變化(t=0.290～1.398，均P＞0.05)。干預后的組間比較，LSD-t檢驗顯示TBS組的選擇錯誤率、持續性錯誤數及持續性錯誤的百分數分值低于偽刺激組，概念化水平百分數分值高于偽刺激組(t=2.081～2.830,P＜0.01或＜0.05)。見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 TBS組與偽刺激組的數字廣度、空間廣度測驗分值比較

表3 TBS組與偽刺激組WSCT分值比較

3 討論

目前對于精神分裂癥患者執行功能障礙的康復缺乏有效的干預手段，應用抗精神病藥物、電休克治療以及音樂、作業治療等方法均未獲明確、長期有效改善執行功能的作用[4-5]。

以往關于rTMS相關研究多為軀體康復領域[6-7]。近年來，在精神醫學領域開展了較多的rTMS研究[8-10]。有研究顯示，rTMS可以提高健康人的視空間注意警覺網絡效率[11]。精神分裂癥執行功能等認知功能康復的研究仍較少，且對精神分裂癥患者認知功能康復的研究結論并不一致，各研究采用的rTMS模式也不甚相同。有學者研究發現，精神分裂癥患者經過10 Hz的rTMS的2周干預后，發現Stroop測驗中執行功能顯著進步，言語學習測驗得到改善[11]。但也有學者認為傳統的1 Hz、10 Hz的rTMS刺激左側DLPFC并不能顯著提高精神分裂癥患者的認知功能，而以20 Hz強度或TBS模式進行rTMS刺激能夠使詞匯流暢性、工作記憶得到改善[12-13]。

以往相關研究多采用傳統rTMS模式，對突觸的可塑性較弱，作用的持續時間短。而刺激頻率為20 Hz的rTMS刺激模式雖可能改善認知功能，但因其刺激頻率高，誘發癲癇的可能性增大。故本研究采用TBS模式的rTMS模式刺激慢性精神分裂癥患者，對其干預前后的執行功能變化進行研究。

TBS模式是一種新型的rTMS模式，其基本刺激頻率為5 Hz，屬于θ頻段，而被包埋的單個脈沖則以50 Hz的頻率呈現。與傳統的rTMS模式相比，TBS模式的rTMS對精神分裂癥患者執行功能康復的研究較為鮮見，國內還缺乏此方面的系統研究。

TBS模式主要優勢在于以較低的刺激強度和較短的單次治療時間誘導出人腦皮質更長時間的興奮性改變來達到治療效果。在TBS模式rTMS刺激應用于健康志愿者的研究中，未發現嚴重的不良反應，對人體具有較好的安全性[14-15]。而以往在應用TBS模式干預言語性幻聽及難治性精神分裂癥的研究中，也未發現明顯的不良反應[16-18]。

本研究的rTMS刺激選擇左側DLPFC，主要考慮前額葉皮質具有控制情緒、調節認知和自主神經系統等重要作用。大量研究均提示精神分裂癥患者存在前額葉皮質體積減少、神經元減少和分布失調以及前額葉背外側皮質血流量減少，其認知功能損害可能與前額葉功能降低有關[19-21]。

受試者經過4周的TBS模式rTMS干預后，部分的數字廣度、空間廣度測驗指標出現變化，表明工作記憶經過rTMS干預后出現部分改善，改善主要表現在數字廣度正序分、空間廣度總分及正序分。而受試者的逆序分無明顯改善，可能與逆序分改善需要視覺認知和注意力等更多成分的參與、精神分裂癥患者往往存在視覺認知和注意力的一定損害、心理資源不足有關[22]；受試者經過rTMS干預后，WCST測驗也表現選擇錯誤率、持續性錯誤數、持續性錯誤的百分數降低和概念化水平百分數升高。

本研究結果表明，精神分裂癥患者經過TBS模式的rTMS干預后，其工作記憶、執行功能得到改善，與Levkovitz[1]、鄭麗娜[14]、Prikryl[23]等研究一致。

rTMS對執行功能的影響機制還不明確，可能與rTMS的電生理效應、對神經生化的影響有關。rTMS的電生理效應是公認的主要作用機理，對突觸可塑性的調節可能是最重要的機制，但其具體機制仍不明確，rTMS的調節方式可能類似于長時程抑制(long term depression,LTD)或長時程易化(long term potentiation,LTP)效應。有假說認為rTMS是通過分子受體，如N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA)的活化，促進突觸后膜的Ca2+內流，促使突觸后膜可塑性出現持久性改變[24]。同時，rTMS可能通過調節大腦的多種生化遞質、酶的代謝及遞質受體結合力等，尤其是作用于與認知功能有關的多巴胺、多巴胺受體及γ-氨基丁酸而產生一定療效[25-26]。此外，TMS刺激可以使大鼠海馬部位腦源性神經生長因子(BDNF)的mRNA和蛋白表達及苔狀纖維數量增加，亦可能為改善執行功能的機制。

綜上所述，TBS模式的rTMS能夠促進慢性精神分裂癥患者的執行功能康復。但精神分裂癥執行功能的損害是長期的、多方面的，而本研究存在隨訪時間較短、納入人數偏少、僅選擇評估執行功能等缺點。本研究僅將以上發現作為一種初步結果進行報道，今后將繼續擴大樣本量、擴大認知功能指標的檢測范圍，給予長期隨訪，以進一步全面地研究TBS模式rTMS對精神分裂癥認知功能康復的影響。

[1]Levkovitz Y,Rabany L,Harel EV,et al.Deep transcranial magnetic stimulation add-on treatment of negative symptoms and cognitive deficits of schizophrenia:a feasibility study[J].Int J Neuropsychopharmacol,2011,14(7):991-996.

[2]Breton F,Plante A,Legauffre C,et al.The executive control of

attention differentiates patient with schizophrenia,their first-degree relatives and healthy controls[J].Neuropsychologia, 2011,49(2):203-208.

[3]Shintaro F.Neuronal mechanisms of executive control by the prefrontal cortex[J].Neurosc Res,2001,39:147-165.

[4]李耀東,唐立巖,宋志文,等.帕利哌酮聯合無抽搐電休克對難治性精神分裂患者認知功能的療效[J].中國康復理論與實踐,2012,18(5):476-477.

[5]劉永忠,廖錦仲,鄧筱璇,等.社區慢性精神分裂患者心理行為干預前后認知功能的研究[J].中國康復理論與實踐,2010,16 (7):685-686.

[6]趙利娜,張志強,張立新,等.1 Hz重復經顱磁刺激對缺血性腦卒中后上肢運動功能的療效[J].中國康復理論與實踐,2015, 21(2):216-219.

[7]王迎紅,馬丙祥.重復經顱磁刺激對腦性癱瘓并發癲癇患兒智力發育的影響[J].中國康復理論與實踐,2014,20(12): 1153-1155.

[8]Slotema CW,Aleman A,Daskalakis ZJ,et al.Meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of auditory werbal hallucinations:update and effects after one mouth[J].Schizophr Res,2012,142(1-3):40-45.

[9]Freitas C,Fregnni F,Pascual-Leone A.Meta-analysis of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on negativeandpositivesymptomsinschizophrenia[J]. Schizophr Res,2009,108(1-3):11-24.

[10]張春華,劉繼明.重復經顱磁刺激對失眠癥患者睡眠參數的影響[J].中國康復理論與實踐,2013,19(6):568-571.

[11]徐光青,蘭月,趙江莉,等.注意網絡功能與左側額頂環路的經顱磁刺激研究[J].中國康復理論與實踐,2013,19(11): 1020-1023.

[12]Mogg A,Purvis R,Eranti S,et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia:a randomized controlled pilot study[J].Schizophr Res,2007,93 (1-3):221-228.

[13]Schneider AL,Schneider TL,Stark H.Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)as an augmentation treatment for the negative symptoms of schizophrenia:a 4-week randomized placebo controlled study[J].Brain Stimul,2008,1(2):106-111.

[14]鄭麗娜,郭茜,李惠,等.不同重復經顱磁刺激模式對精神分裂癥認知功能和精神癥狀的影響[J].北京大學學報(醫學版),2012,44(5):732-736.

[15]Grossheinrich N,RauA,Pogarell O,et al.Theta burst stimulation of the prefrontal cortex:safety and impact on cognition, mood,and resting electroencephalogram[J].Biol Psychiatry, 2009,65(9):778-784.

[16]Chistyakov AV,Rubicsek O,Kaplan B,et al.Safety,tolerability and preliminary evidence for antidepressant efficacy of theta-burst transcranial magnetic stimulation in patients with major depression[J].Int J Neuropsychopharmacol,2010,13(3): 387-393.

[17]Kindler J,Homan P,Flury R,et al.Theta burst transcranial magnetic stimulation for the treatment of auditory verbal hallucinations:results of a randomized controlled study[J].Psychiatry Res,2013,209(1):114-117.

[18]Demirtas-Tatlidede A,Freitas C,Cromer JR,et al.Safety and proof of principle study of cerebellar vermal theta burst stimulation in refractory schizophrenia[J].Schizophr Res,2010,124 (1-3):91-100.

[19]Szulc A,Galińska-Skok B,Tarasów E,et al.Clinical and cognitive correlates of the proton magnetic resonance spectroscopy measures in chronic schizophrenia[J].Med Sci Monit, 2012,18(6):390-398.

[20]Vercammen A,Morris R,Green MJ,et al.Reduced neural activity of the prefrontal cognitive control circuitry during response inhibition to negative words in people with schizophrenia[J].J Psychiatry Neurosci,2012,37(6):379-388.

[21]Carter CS,Perlstein W,Ganguli R,et al.Functional hypofrontality and working memory dysfunction in schizophrenia[J]. Am J Psychiatry,1998,155(9):1285-1287.

[22]王寧,楊甫德,李艷麗,等.不同年齡精神分裂癥患者的工作記憶[J].中國心理衛生雜志,2011,25(10):760-764.

[23]Prikryl R,Mikl M,Prikrylova Kucerová H,et al.Does repetitive transcranial magnetic stimulation have a positive effect on working memory and neuronal activation in treatment of negative symptoms of schizophrenia?[J].Neurol Endocrinol Lett, 2012,33(1):90-97.

[24]Cooke SF,Bliss TV.Plasticity in the human central nervous system[J].Brain,2006,129(Pt 7):1659-1673.

[25]Stanford AD,Sharif Z,Corcoran C,et al.rTMS strategies for the study and treatment of schizophrenia:a review[J].Int J Neuropsychopharmacol,2008,11(4):563-576.

[26]Brunelin J,Szekeiy D,Costes N,et al.Theta burst stimulation in the negative symptoms of schizophrenia and striatal dopamine release.An iTBS-[11C]raclopride PET case study[J]. Schizophr Res,2011,131(1-3):264-265.

Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation with Theta Burst Stimulation Paradigm on Executive Function in Patients with Chronic Schizophrenia

ZHEN Li-li,YI Feng,ZHAO Xing-fu,JIANG Xing-yan
Clinical Department of Wuxi Mental Health Center,Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi,Jiangsu 214151,China

Objective To explore the effect of theta burst stimulation(TBS)paradigm of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on executive function in patients with chronic schizophrenia.Methods 60 patients meeting DSM-IV for chronic schizophrenia disorders criteria were enrolled.They were randomly divided into TBS group(n=30)and sham intervention group(n=30).They were assessed with digit span performance,space span performance and Wisconsin Card Sorting Test(WCST)before and 4 weeks after intervention.Results After intervention,the forward score of digit span performance,the total score and forward score of space span performance increased (P＜0.05),the error selection percentage,the error selection number and the percentage of error number of WCST decreased,the percentage of conceptual level of WCST increased(P＜0.05)in the TBS group.However,there was no significant difference in the digit span performance,space span performance and WSCT in the sham intervention group(P＞0.05).There was significant difference in all the items between 2 groups after intervention(P＜0.05).Conclusion TBS paradigm of rTMS could improve the executive function in schizophrenic patients.

chronic schizophrenia;repetitive transcranial magnetic stimulate;theta burst stimulation;executive function;psychiatric rehabilitation

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.06.012

R749.3

A

1006-9771(2015)06-0689-06

2015-01-30

2015-05-05)

無錫市醫院管理中心醫學科研面上項目(No.YGZXM14028)。

南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心，江蘇無錫市214151。作者簡介：甄莉麗(1975-)，女，漢族，黑龍江齊齊哈爾市人，碩士，副主任醫師，主要研究方向：精神分裂癥的臨床干預、認知功能康復及其相關循證醫學研究。