地西他濱聯(lián)合減量HAD方案治療復發(fā)難治性急性髓系白血病臨床觀察*

唐元艷，熊濤，梁艷，劉敏，余卓君，劉薈敏，張江召，徐艷玲，張利銘，黃知平

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬荊州醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北 荊州 434020）

地西他濱聯(lián)合減量HAD方案治療復發(fā)難治性急性髓系白血病臨床觀察*

唐元艷，熊濤，梁艷，劉敏，余卓君，劉薈敏，張江召，徐艷玲，張利銘，黃知平

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬荊州醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北 荊州 434020）

目的觀察地西他濱（DAC）聯(lián)合減量HAD方案治療復發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）患者的療效。方法回顧性分析該院16例復發(fā)難治性AML患者予以DAC 5 d聯(lián)合減量HAD方案治療的過程和轉(zhuǎn)歸。結(jié)果完全緩解（CR）10例（62.50%），部分緩解（PR）1例（6.25%），總有效率（ORR）為68.75%?？傃簩W不良反應發(fā)生率為100.00%，13例（81.25%）發(fā)生感染，3例（18.80%）發(fā)生敗血癥，4例（25.00%）發(fā)生輕度肝功能損害，未發(fā)生化療相關(guān)死亡。結(jié)論DAC聯(lián)合減量HAD方案治療復發(fā)難治性AML患者療效較好。

急性髓系白血??；復發(fā)性/難治性；地西他濱

近年來，急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的治療取得長足發(fā)展，但絕大多數(shù)患者仍然復發(fā)死亡[1]。復發(fā)難治性AML總體預后差，目前仍缺乏統(tǒng)一的、標準的再誘導化療方案。本實驗設計應用地西他濱（Decitabine，DAC）聯(lián)合減量HAD方案再誘導治療復發(fā)難治性AML，觀察其臨床療效及不良反應，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2012年12月-2015年2月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬荊州醫(yī)院血液內(nèi)科收治的復發(fā)難治性AML患者16例。其中，男性10例，女性6例；中位年齡47歲（32～65歲）。包括M11例，M28例[其中骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）轉(zhuǎn)化4例]，M43例，M53例，M6（MDS轉(zhuǎn)化）1例。染色體核型：t（8；21）1例，正常核型10例，+8 1例，復雜核型4例。難治性AML 3例，復發(fā)性AML 13例。所有患者符合急性髓系白血病(復發(fā)難治性)中國診療指南（2011年版）[2]的診斷標準。所有患者在本方案治療前從未使用過含地西他濱、高三尖杉酯堿的化療方案。

1.2治療方法

采用DAC 5 d聯(lián)合減量HAD方案，具體方案為DAC 20 mg/（m2·d），1～5 d；高三尖杉脂堿2 mg/（m2·d），2～6 d；阿糖胞苷100～200 mg/（m2·d），2～6 d；柔紅霉素40 mg/（m2·d），2～4 d。其中4例老年患者柔紅霉素減量為30 mg/（m2·d），2～3 d。

1.3療效評價標準

1.3.1完全緩解（complete remission，CR）無白血病細胞浸潤的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100× l09/L，骨髓中原始細胞≤5%。

1.3.2部分緩解（partial remission，PR）骨髓中原始細胞為5%～20%，或臨床、血象中有1項未達完全緩解標準。

1.3.3未緩解（no response，NR）骨髓中原始細胞≥20%[3]。

1.4不良反應

按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準判定不良反應。每周檢測2次血常規(guī)，1次肝腎功能，化療前后進行骨髓細胞學、心電圖檢查。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率表示，用四格表資料的χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1療效

結(jié)果顯示，16例患者中完全緩解10例（62.5%），部分緩解1例（6.25%），總有效率（overall remission rate，ORR）為68.6%。根據(jù)不同的參數(shù)分層分析，不同年齡、性別的療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同預后染色體核型、復發(fā)次數(shù)的療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見附表。

附表臨床指標與療效的相關(guān)性

2.2不良反應

不良反應主要為骨髓抑制及繼發(fā)感染。中性粒細胞缺乏（中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L）中位持續(xù)時間為16 d（12～24 d），血小板計數(shù)＜20×109/L中位持續(xù)時間為10 d（8～25 d）?？傃簩W不良反應發(fā)生率為100.0%，13例（81.3%）發(fā)生感染，其中10例（62.5%）患者在骨髓抑制期發(fā)生肺部感染，3例（18.8%）發(fā)生敗血癥，經(jīng)抗感染治療后均好轉(zhuǎn)。4例（25.0%）發(fā)生輕度肝功能損害，主要表現(xiàn)為一過性膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)護肝治療后緩解。未發(fā)生化療相關(guān)死亡。

2.3隨訪

隨訪至2015年2月8日，16例患者中10例存活，6例死亡，中位總生存期（overall survival，OS）102 d（52～382 d），中位無復發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）56 d（36～172 d）。

3 討論

DNA甲基化在維持正常細胞功能、遺傳印記和胚胎發(fā)育中呈表觀遺傳改變。甲基化狀態(tài)改變是引起腫瘤的一個重要因素，包括基因組整體甲基化水平降低和CpG島局部甲基化水平的異常升高，導致基因組的不穩(wěn)定和抑癌基因的不表達[4]。DAC是一種去甲基化藥物，具有獨特的抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶作用，從而逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，達到治療腫瘤的作用。DAC具有雙重作用機制，低劑量能激活沉默基因表達并促進細胞分化，高劑量則通過細胞毒作用殺死瘤細胞[5]。

地西他濱治療骨髓增生異常綜合征取得明確療效后，越來越多的學者開始嘗試將其應用于AML的治療，尤其是老年性AML以及復發(fā)難治性AML。地西他濱對柔紅霉素耐藥的急性髓系白血病細胞株具有抑制作用[6]，為臨床治療復發(fā)難治性急性白血病提供理論基礎。SONG等[7]對20例復發(fā)難治性AML患者予以地西他濱[15 mg/（m2·d），1～5 d]聯(lián)合AA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）（5+5）方案化療，11例患者完全緩解（55%）。CHOWDHURY等[8]報道12例復發(fā)難治性AML患者采用地西他濱[DAC 20 mg/（m2·d），1～5 d]與吉姆單抗[3 mg/（m2·d），6、9和12 d]聯(lián)合治療，5例（42%）患者完全緩解。多項研究表明，地西他濱聯(lián)合化療對復發(fā)難治性AML有較好的治療作用。地西他濱聯(lián)合其他藥物的最佳聯(lián)合給藥時序和劑量仍存在爭議[9]。HAD治療方案因治療緩解率高，能有效控制患者的臨床癥狀，毒副作用少，可作為AML誘導化療方案，也可作為復發(fā)難治性AML的治療方案[2]。本研究嘗試地西他濱聯(lián)合減量HAD方案治療復發(fā)難治性AML，16例患者中CR 10例（62.5%），PR 1例（6.3%），ORR為68.8%，與國內(nèi)報道的療效相當。本研究將年齡、性別作單項資料對比分析，差異無統(tǒng)計學意義。根據(jù)染色體核型預后風險分組，良好組ORR為100.0%，中等組ORR為81.8%，預后良好+中等組為83.3%，高于預后不良組（25.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示染色體核型可能是影響療效的因素。復發(fā)次數(shù)≥2次組有效率低于復發(fā)1次組，提示多次復發(fā)患者存在繼發(fā)耐藥的問題，需要探索新的化療方案。本研究樣本量較小，在統(tǒng)計學上可能存在偏移，但是地西他濱聯(lián)合減量HAD方案的療效，值得進一步臨床試驗研究。

復發(fā)難治性AML預后差，生存期短，患者再誘導治療時骨髓抑制期較長，并發(fā)癥多，死亡率高。本研究患者中性粒細胞缺乏（中性粒細胞計數(shù)＜0.5× 109/L）中位持續(xù)時間為16d（12～24 d），血小板計數(shù)＜20×109/L中位持續(xù)時間為10 d（8～25 d），較單純HAD方案化療骨髓抑制期無明顯延長。感染發(fā)生率為81.3%，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。輕度肝功能損害發(fā)生率為25.0%，無嚴重出血及肝、腎功能損害，不良反應發(fā)生率較地西他濱單藥要高，需要加強監(jiān)測及支持治療，及時入住層流病房加強隔離。無化療相關(guān)死亡。

本研究以地西他濱聯(lián)合減量HAD方案治療復發(fā)難治性急性髓系白血病，取得較好的療效，相對安全。對具有不良預后染色體核型和多次復發(fā)的患者，如何聯(lián)合其他化療藥物，提高協(xié)同、互補作用，增加療效，需要進一步探索。

[1]陳猛,張麗,潘崚.復發(fā)難治性急性髓系白血病診療進展[J].白血病·淋巴瘤,2013,22(9):524-527.

[2]中華醫(yī)學會血液學分會.急性髓系白血?。◤桶l(fā)難治性）中國診療指南（2011年版）[J].中華血液學雜志,2011,32(12):887-888.

[3]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].北京:科學出版社, 2008:131-134.

[4]MALIK P,CASHEN AF.Decitabine in the treatment of acute myeloid leukemia in elderly patients[J].Cancer Manag Res,2014, 6(2):53-61.

[5]高然,張蕊,于錦香,等.地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療老年及復發(fā)難治性急性髓細胞白血病的療效分析[J].中國醫(yī)科大學學報, 2013,42(6):515-517.

[6]熊暮珺,肖若芝,阮星星,等.地西他濱對白血病Kasumi-1細胞的毒性作用及其機制研究[J].新醫(yī)學,2012,43(5):331-333.

[7]SONG LX,XU L,LI X,et al.Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Annals of Hematology,2012,91(12):1879-1886.

[8]CHOWDHURY S,SEROPIAN S,MARKS PW.Decitabine combined with fractionated gemtuzumab ozogamicin therapy in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J].Am J Haematol,2009,84(9):599-600.

[9]肖志堅.地西他濱治療骨髓增生異常綜合征—規(guī)范和探討在我國的臨床應用[J].中華血液學雜志,2014,35(3):185-186.

（童穎丹 編輯）

Clinical observation of Decitabine combined with low-dose HAD regimen in treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia*

Yuan-yan TANG,Tao XIONG,Yan LIANG,Min LIU,Zhuo-jun YU,Hui-min LIU, Jiang-zhao ZHANG,Yan-ling XU,Li-ming ZHANG,Zhi-ping HUANG
(Department of Hematology,Jingzhou Central Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou,Hubei 434020,P.R.China)

【Objective】To evaluate the efficacy and adverse reactions of Decitabine combined with lowdose HAD regimen on relapsed or refractory acute myeloid leukemia.【Methods】The clinical data of 16 diagnosed cases of relapsed or refractory acute myeloid leukemia who were treated with Decitabine combined with low-dose HAD regimen were collected and analyzed.【Results】Among the 16 patients,10(62.50%) achieved complete remission,1(6.25%)achieved partial remission,the total efficiency rate was 68.75%. Hematologic toxicity was 100.00%.The incidence rate of infection was 81.25%(13/16),and mild liver injury occurred in 4 cases(25.00%).Treatment-related death was not found.【Conclusion】Decitabine combined with low-dose HAD regimen can effectively treat relapsed or refractory acute myeloid leukemia.

acute myeloid leukemia;relapsed/refractory;Decitabine

R733.71

B

1005-8982（2015）32-0075-03

2015-04-15

荊州市醫(yī)療衛(wèi)生科技計劃項目（No：2014024）

黃知平，E-mail：huangzp-123@163.com