治療前NLR和PLR對宮頸鱗癌患者預后的影響

郭煦謝洪哲柯尊富

·論著·

治療前NLR和PLR對宮頸鱗癌患者預后的影響

郭煦1謝洪哲2★柯尊富3

目的探討經手術治療的宮頸鱗癌患者治療前中性粒細胞與淋巴細胞比（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）及血小板與淋巴細胞比（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）與總生存期（overall survival，OS）、無病生存期（disease-free survival，DFS）和各臨床病理因素的相關性。方法回顧性分析中山大學附屬第一醫院于2005年1月1日至2009年12月31日期間初治的并且經過手術治療的143例宮頸鱗癌患者的臨床病理資料，根據統計學方法選取NLR和PLR截斷值，將患者根據截斷值分組，分析NLR和PLR與患者生存、復發情況的相關性以及與臨床病理因素的相關性。結果選取NLR＝2.8和PLR＝125分別作為截斷值，高NLR組5年生存率為30.3％，低NLR組5年生存率為80％，差異有統計學意義（P＝0.000）。高NLR組復發率為69.7％，低NLR組復發率為24.5％，差異有統計學意義（P＝0.000）。高PLR組5年生存率為53.7％，低PLR組5年生存率為81.6％，差異有統計學意義（P＝0.000）。高PLR組復發率為50％，低PLR組復發率為22.4％，差異有統計學意義（P＝0.000）。經過單因素和多因素分析，國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、術前化療、病灶大小、外周血血小板計數（platelet，PLT），NLR值和PLR值是影響宮頸鱗癌患者總生存率和無病生存率的獨立危險因素。結論治療前NLR及PLR均是影響宮頸鱗癌患者總生存時間和無病生存時間的獨立危險因素。

中性粒細胞與淋巴細胞比（NLR）；血小板與淋巴細胞比（PLR）；宮頸鱗癌；總生存率；無病生存率

流行病學調查結果顯示，慢性炎癥患者更容易罹患癌癥。腫瘤也可引起非特異性的炎癥反應，導致白細胞水平的特定改變，主要表現為中性粒細胞增多和淋巴細胞減少，同時也會出現血小板增多，這些改變均可以通過常規的外周血檢測中來發現。作為非特異性的炎癥反應指標，中性粒細胞與淋巴細胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及血小板與淋巴細胞比（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）已經被一些研究證實與多種腫瘤患者的預后具有相關性［1］。Sm ith等人在2009年的研究中發現在可切除的胰腺導管癌患者中，手術前的高PLR可以作為獨立的預后危險因素［2］。2012年Kwon等人研究發現在結腸癌患者中，術前的高PLR和NLR也可作為獨立的預后危險因素［3］。另外在食管癌、小細胞肺癌、胃癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和腎癌等多項研究中也發現NLR和PLR均與腫瘤的預后具有相關性［4－12］。

目前，關于NLR和PLR對宮頸癌患者預后影響的研究很少，而宮頸鱗癌又占了宮頸癌總數的75％～80％。本研究旨在通過對143例宮頸鱗癌患者臨床資料的回顧性分析，評價治療前NLR和PLR與宮頸鱗癌患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2005年1月1日至2009年12月31日，于中山大學附屬第一醫院婦科初治的并且經過手術治療的宮頸鱗癌患者，所有病例均經病理證實為宮頸鱗狀細胞癌，臨床資料完整，并且隨訪至少滿五年或至死亡。排除標準：（1）合并有免疫性疾病以及其他惡性腫瘤的患者。（2）治療前合并有急性或慢性感染。（3）合并有血液系統疾病、血栓或出血性疾病；（4）合并有嚴重的肝、腎疾病；（5）治療前曾接受過放療或化療。收集患者治療前7日內的血常規檢查結果，記錄白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數及血小板計數（platelet，PLT），通過中性粒細胞絕對值比淋巴細胞絕對值計算出NLR值，血小板絕對值比淋巴細胞絕對值計算出PLR值。本研究最終入組患者為143名，平均年齡為45.85歲（范圍：29歲～68歲），其中50歲以下患者98名（68.5％），大于等于50歲以上患者45名（31.5％）。根據國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009（FIGO，2009）的臨床分期標準，分為Ⅰ期患者70名（49％），Ⅱ期患者69名（48.3％），Ⅲ期患者4名（3.7％）。術前曾接受化療治療患者65名（45.5％），術前接受放療治療患者23名（16.1％）。根據術前體格檢查、影像學檢查結果、術中所見及術后病理檢查確定病灶大小，病灶小于4 cm患者76名（53.1％），病灶大于等于4 cm患者67名（46.9％）。根據手術方式分組，行全子宮切除術

患者4名（2.8％），行腹式次廣泛全子宮切除術及盆腔淋巴結切除術患者20名（14％），行腹式廣泛全子宮切除術及盆腔淋巴結切除術患者89名（62.2％），行腹腔鏡下廣泛全子宮切除術及盆腔淋巴結切除術患者30名（21％）。根據術后病理檢查結果，按癌細胞分化程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，Ⅰ級高分化鱗癌患者21名（14.7％），Ⅱ級中分化鱗癌患者36名（25.2％），Ⅲ級低分化鱗癌患者86名（60.1％）；無淋巴結轉移患者116名（81.1％），有淋巴結轉移患者27名（19.9％）。平均隨訪時間為72.1個月（3個月～122個月）。

1.2 隨訪

通過查閱病歷資料及電話隨訪的方式進行隨訪以獲得預后資料，隨訪截止時間為2015年2月28日。本研究中將患者從第一次入院確診時間至死亡時間或者隨訪截止時間定義為總生存期（overall survival，OS）；患者從手術時間至確診局部復發或遠處轉移的時間定義為無病生存期（disease-free survival，DFS）。

1.3 統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。繪制ROC曲線確定NLR和PLR與OS及DFS的相關性，根據統計學方法選取（敏感度＋特異性-1）最大值時所對應的數值為截斷值。單因素分析釆用Kaplan-Meier檢驗繪制生存曲線，組間生存率比較采用Log-rank分析。多因素分析采用Cox風險回歸模型。以P＜0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR與宮頸鱗癌預后及各臨床病理因素的相關性

2.1.1 NLR截斷值的選取

全組患者治療前NLR中位值為1.74（范圍：0.41～7.26）。根據NLR與OS、DFS的關系分別繪制ROC曲線（圖1、圖2），NLR與OS關系的ROC曲線下面積AUC＝0.784，P＝0.000，說明NLR與宮頸鱗癌患者的總生存期具有相關性；NLR與DFS關系的ROC曲線下面積AUC＝0.689，P＝0.000，說明NLR與宮頸鱗癌患者的無病生存期具有相關性。依照ROC曲線，根據統計學方法，選取NLR＝2.8作為截斷值。

圖1 治療前NLR與OS關系的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve for the relationship between OS and NLR before treatment

圖2 治療前NLR與DFS關系的ROC曲線圖Figure 2 ROC curve for the relationship between NLR and DFS before treatment

2.1.2 NLR與宮頸鱗癌患者預后的相關性

根據截斷值2.8將全部患者分為2組：NLR≥2.8的高NLR組（n＝33），NLR＜2.8的低NLR組（n＝110）。至隨訪截止，全組患者5年生存率為66.43％，高NLR組患者5年生存率為30.30％，低NLR組患者的5年生存率為77.27％，差異有統計學意義（P＝0.000）（圖3）。全組患者的復發率為35％，高NLR組患者復發率為69.7％，低NLR組患者復發率為24.5％，高NLR組患者的復發率明顯高于低NLR組，兩者之間差異有統計學意義（P＝0.000）（圖4）。

2.1.3 NLR與臨床病理因素的關系

經過單因素分析，高NLR組和低NLR組在FIGO分期（P＝0.005）、術前有無化療（P＝0.005）、

病灶大小（P＝0.009）和血小板計數（P＝0.005）方面差異有統計學意義。其他各方面無統計學差異（表1）。

圖3 治療前低NLR組和高NLR組宮頸鱗癌患者OS曲線的比較Figure 3 OS analysis between low NLR and high NLR groups from the patients w ith cervical squamous cell carcinoma before treatment

圖4 治療前低NLR組和高NLR組宮頸鱗癌患者DFS曲線的比較Figure 4 DFS analysis between low NLR and high NLR groups from the patientsw ith cervical squamous cell carcinoma before treatment

2.2 PLR與宮頸鱗癌預后及各臨床病理因素的相關性

2.2.1 PLR截斷值的選取

全組患者治療前PLR中位值為119.6（范圍：20.6～384.9）。根據PLR與OS、DFS的關系分別繪制ROC曲線（圖5、圖6），PLR與OS關系的ROC曲線下面積AUC＝0.633，P＝0.006，說明PLR與宮頸鱗癌患者的總生存期具有相關性；PLR與DFS關系的ROC曲線下面積AUC＝0.662，P＝0.001，說明PLR與宮頸鱗癌患者的無病生存期具有相關性。通過PLR與宮頸鱗癌患者預后相關性的ROC曲線，根據統計學方法，選取PLR＝125作為截斷值。

圖5 治療前PLR與OS關系的ROC曲線圖Figure 5 ROC curve for the relationship between OS and PLR before treatment

圖6 治療前PLR與DFS關系的ROC曲線圖Figure 6 ROC curve for the relationship between PLR and DFS before treatment

2.2.2 PLR與宮頸鱗癌患者預后的相關性

根據截斷值125將全部患者分為2組：PLR≥125的高PLR組（n＝67），PLR＜125的低PLR組（n＝76）。其中，高PLR組患者5年生存率為54.5％，低PLR組患者5年生存率為81.6％，高PLR組患者的5年生存率明顯低于低PLR組患者，兩者之間差異有統計學意義（P＝0.000）（圖7）。高PLR組患者復發率為50％，低PLR組患者復發率為22.4％，高PLR組患者的復發率明顯高于低PLR組，兩者之間差異有統計學意義（P＝0.000）（圖8）。

表1 NLR＜2.8組患者與NLR≥2.8組患者臨床病例特征比較Table 1 The analysis for the clinic pathological features between NLR＜2.8 and≥2.8 groups

2.2.3 PLR與臨床病理因素的關系

經過單因素分析，高PLR組和低PLR組在年齡（P＝0.028）、FIGO分期（P＝0.001）、病灶大小（P＝0.004）、術前有無化療（P＝0.028）、血小板計數（P＝0.000）方面差異有統計學意義。其他各方面無統計學差異（表2）。

2.3 治療前外周血血小板計數與宮頸鱗癌患者預后的關系

將治療前外周血血小板計數PLT與患者的預后情況繪制ROC曲線，ROC曲線下面積AUC＝0.645，P＝0.004，說明治療前的外周血血小板數量與宮頸鱗癌患者的預后具有相關性。通過ROC曲

線，根據統計學方法，選取PLT＝272作為截斷值。按截斷值將患者分組：PLT≥272的患者為高血小板組（49例），PLT＜272的患者為低血小板組（94例），高血小板組患者的5年生存率為34.3％，低血小板組患者的5年生存率為65.7％，高血小板組患者的5年生存率明顯低于低血小板組患者，兩組患者的總生存期有統計學差異（P＝0.000）；兩組患者的無病生存期有統計學差異（P＝0.001），說明治療前外周血血小板計數為宮頸鱗癌患者預后的影響因素。

圖7 治療前低PLR組和高PLR組宮頸鱗癌患者OS曲線的比較Figure 7 OSanalysis between low PLR and high PLR groups from the patientsw ith cervical squamous cell carcinoma before treatment

圖8 治療前低PLR組和高PLR組宮頸鱗癌患者DFS曲線的比較Figure 8 DFS analysis between low PLR and high PLR groups from the patients w ith cervical squamous cell carcinoma before treatment

2.4 各臨床病理因素與患者預后的相關性

經過單因素分析，FIGO分期、術前有無化療、病灶大小、NLR、PLR和血小板計數均與宮頸鱗癌患者的預后具有相關性。而其他臨床病理因素與宮頸鱗癌患者的預后不具有相關性（表3）。

2.5 Cox回歸分析

建立Cox模型，將單因素分析有意義的因素（包括FIGO分期、術前是否進行化療、病灶大小、治療前血小板計數、NLR和PLR）納入模型進行多因素分析。結果顯示，NLR（P＝0.000）、PLR（P＝0.001）、FIGO分期（P＝0.000）、病灶大小（P＝0.001）、術前是否有化療（P＝0.038）、治療前血小板計數（P＝0.000）均是影響是宮頸麟癌患者術后生存和復發的獨立危險因素。

3 討論

現已被廣泛證實機體的炎癥反應與免疫狀態之間的關系對腫瘤細胞與間質組織相互作用中發揮了巨大的作用。早在1990年，Letom i就發現當有腫瘤細胞生長時外周血中中性粒細胞數目增多，并據此猜測NLR可能與腫瘤患者預后相關。此后，在小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等方面已經證實血液中NLR與患者的預后呈負相關，在結腸癌患者中、可切除的胰腺導管癌患者中以及卵巢癌患者中也證實術前的PLR提示不良預后［2－3，13－15］。

目前，關于NLR、PLR與宮頸癌患者預后相關性的研究較少，Zhang等曾報道高NLR是宮頸癌患者無病生存時間短的獨立危險因素，但不是總生存率低的獨立危險因素；而PLR與宮頸癌患者預后不具有相關性［14］。但是該研究入組的宮頸癌患者即包括宮頸鱗癌患者又包括宮頸腺癌患者，由于宮頸鱗癌與宮頸腺癌病理類型不同，患者預后具有明顯差異，所以將兩者合并研究并不恰當。由于宮頸鱗癌在宮頸癌患者中占75％～80％，所以本研究單獨選取宮頸鱗癌患者，研究NLR及PLR與宮頸鱗癌患者預后的相關性。另外Zhang等的研究將NLR和PLR的中位數作為截斷值，可能會影響NLR及PLR在預測宮頸癌患者預后價值的敏感性和特異性，而本研究根據ROC曲線兼顧敏感性和特異性，選取敏感性和特異性最高的數值作為截斷值，更有利于判斷NLR和PLR對宮頸癌

患者預后的預測價值。本研究結論NLR與宮頸癌患者的無病生存期具有相關性，這與Zhang等的研究結論相一致。本研究還得出結論NLR與宮頸癌患者的總生存期具有相關性，且PLR與宮頸癌患者的無病生存期及總生存期均具有相關性，并且兩者均為影響患者預后的獨立危險因素，這與Zhang的研究結論不相符，但是與目前關于NLR及PLR與乳腺癌、結直腸癌、肝癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤相關性的研究結論相一致，考慮這個差異是由于病例選擇范圍不同以及截斷值選取不同所造成的。

表2 PLR＜125組患者與PLR≥125組患者臨床病例特征比較Table 2 The analysis for the clinic pathological features between PLR＜125 and≥125 groups

腫瘤細胞可產生促粒細胞生成素，引起白細胞和中性粒細胞數目增多。增多的中性粒細胞一方面可產生活性氧以及細胞因子，非特異性的殺死腫瘤細胞，對腫瘤的發展起到抑制作用。另一方面，中性粒細胞還可以抑制腫瘤壞死因子－α的生成，釋放彈性蛋白酶，產生白細胞介素－1、白細胞介素－6和血管內皮生長因子等細胞因子，促進腫瘤的血管生成以及遠處轉移［15－16］。隨著腫瘤細胞以及細胞因子的不斷增多，中性粒細胞活化程度逐漸升高，開始表現為以促腫瘤生長作用為主。

表3 DFS和OS的單因素生存分析情況Table 3 Univariate survivalanalysis for DFS and OS

作為腫瘤免疫應答重要成員的淋巴細胞，既可以抑制腫瘤細胞的成熟，又可以通過多種機制促進腫瘤細胞的凋亡，進而抑制腫瘤的發生、發展和復發［17］。在卵巢癌、結直腸癌和黑色素瘤的研究中都發現，腫瘤部位的淋巴細胞增多與腫瘤患者的預后呈正相關。這種針對腫瘤細胞特異性抗原的機體免疫反應不僅發生在癌組織周圍，亦存在于患者外周血中，并可作為評估腫瘤患者預后的相關因素。有研究發現，外周血中CD8T淋巴細胞數目增多，與腫瘤患者的預后成正相關［18］。多項研究證實腎癌、胃腸道腫瘤、肝癌、非小細胞肺癌患者圍手術期淋巴細胞數的變化與術后復發、遠期生存率具有明顯關系［2－3］。因此，淋巴細胞減少可能提示患者的免疫調節功能異常，抗腫瘤物質分泌減少以及免疫應答功能減弱，從而導致抗腫瘤能力下降。

血小板不僅參與機體的凝血功能，還可以分泌多種細胞因子，直接或間接的參與機體的炎癥反應，是人體炎癥反應的一項指標。腫瘤患者慢性失血、營養不良以及組織壞死會引起血小板反應性的增高，而腫瘤細胞對血小板的破壞以及凝血功能異常也會引起血小板代償性增高。有研究報道10％～60％的腫瘤患者出現血小板升高［19］。增多的血小板可以分泌一些細胞因子，如血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子、血小板因子Ⅳ、轉化生長因子－β、凝血酶敏感蛋白－1等，這些細胞因子是強有力的促有絲分裂劑，可以刺激腫瘤細胞增殖、促進腫瘤微血管生成，從而促進腫瘤的生長。同時，增多的血小板與腫瘤細胞相粘附形成癌栓，既可以保護腫瘤細胞逃避免疫監視，又可以促進腫瘤細胞與血管壁及組織粘附，完成轉移。腫瘤患者的不良預后可能是腫瘤細胞與血小板之間相互促進的結果，在食管癌及胃癌患者中這一理論已被證實［20－21］。已經有報道，抗血栓形成藥可抑制腫瘤轉移。在本研究中也發現，外周血血小板數目為影響宮頸鱗癌患者預后的獨立危險因素，這與現有報道的研究結果相一致［22］。

NLR和PLR都是2種細胞數目的絕對值的比值，具有相對的穩定性，對腫瘤患者預后的預測價值更高。其增高往往并非由于單一種類的細胞數目變化所引起，而是由2種細胞比例失衡所造成。當NLR或PRL升高，機體的炎癥反應和免疫狀態之間的平衡被打破，促腫瘤細胞發展和轉移的作用增強，抑制腫瘤的作用減弱，提示腫瘤患者的不良預后［23］。

經過單因素和多因素Cox分析發現，NLR和PLR均為影響宮頸鱗癌患者預后的獨立危險因素，說明機體的炎癥反應與免疫狀態之間的平衡影響著患者的預后。就此，我們可以通過降低患者機體的炎癥反應以及提高免疫功能，進一步改善宮頸鱗癌患者的預后。已有的研究結果顯示，非甾體類抗炎藥可以降低40％～50％結腸癌發病風險，并且對預防胃癌、食管癌和肺癌具有一定的效果［24－25］。或許這一類藥物對宮頸鱗癌的預防也有一定效果，有待進一步研究。

目前很多研究已經證明高NLR和PLR與腫瘤患者的不良預后有關，但是不同種類的腫瘤之間甚至同一腫瘤的不同研究之間，截斷值選擇并不相同［2－12］。Perez在NLR與胃腸間質瘤患者預后相關性的研究中將中位數2.7作為臨界值［26］，Kishi在NLR與直腸癌肝轉移患者預后關系的研究中以NLR＝5作為臨界值［27］。而本研究是根據ROC曲線及統計學方法分別選取NLR＝2.8、PLR＝125作為截斷值，由于本研究所選取的樣本數較少，且為單機構的回顧性研究，對截斷值選取造成了一定的局限性。考慮到不同部位的腫瘤生物學特征并不相同，以及現有的研究樣本數量以及研究方法也并不相同，如果想選取統一的截斷值用以預測腫瘤患者的預后，或者僅是用于預測某一種腫瘤患者的預后，仍需要進行多中心、大規模的前瞻性研究。

另外與宮頸鱗癌預后可能具有相關性的炎癥指標如C反應蛋白、免疫學標志物鱗狀上皮細胞癌抗原和與宮頸癌發病相關的人乳頭瘤病毒在本研究中并未涉及到，主要是由于在2005年～2009年

以上幾項指標并非為入院時常規檢查，資料并不完整，所以此研究可能存在著不均衡性。因此，在進一步的研究過程中，我們可以選取以上資料完整的患者，結合NLR和PLR的動態變化，進一步分析與患者治療效果以及預后的相關性，這樣可以更好的評估炎癥反應標志物與宮頸癌發生及發展的相關性。

由于NLR和PLR的獲取具有簡便、經濟的優點，作為宮頸鱗癌患者病情評估的一個有益補充，值得廣泛推廣。

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Effect of NLR and PLR from pre-treatment on the prognosis of patients w ith cervical squamous cell carcinoma

GUO Xu1,XIE Hongzhe2★,KE Zunfu3
(1.Physical Exam ination Center,the First Affiliate Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong,China,510080；2.The Department of Obstetrics and Gynecology,the First A ffiliate Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong,China,510080；3.The Department of Pathology,the First Affiliate Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong,China,510080)

Objective To investigate the correlation between neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR) and platelet-to-lymphocyteratio(PLR)from pre-treatment and clinical parameters including overall survival (OS),disease-free survival(DFS)and clinical pathologic factors in the patients with cervical squamous cell carcinoma.Methods In this retrospective analysis from January 1,2005 to December 31,2009,143 cases of cervical squamous carcinoma patients were collected,which were firstly treated and undergone surgery in the first affiliated hospital of Sun Yat-sen university.According to the statisticalmethods,the patients were

Neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR)；Platelet-to-lymphocyte ratio(PLR)；Cervical squamous cell carcinoma；Overall survival(OS)；Disease-free survival(DFS)

國家自然科學基金（81372501）

1.中山大學附屬第一醫院體檢中心，廣東，廣州510080 2.中山大學附屬第一醫院婦產科，廣東，廣州510080 3.中山大學附屬第一醫院病理科，廣東，廣州510080

★通訊作者：謝洪哲，E-mail：67477528＠qq.com

divided into different groups based on the cut-off value of NLR or PLR.Then the relationship between NLR and PLR w ith the survival and recurrence situation of patients and the the factors of clinical and pathological were analyzed.Results NLR＝2.8 and PLR＝125 were selected as the cut-off value.The 5-year survival rate of high NLR group is 30.3％,while the 5-year survival rate of low NLR group is 80％,and the difference was statistically significant(P＝0.000).The recurrence rate of high NLR group is 69.7％,while in low NLR group is 24.5％,and the difference was statistically significant(P＝0.000).The 5-year survival rate of high PLR group is 53.7％,while the 5-year survival rate of low PLR group is 81.6％,and the difference was statistically significant(P＝0.000).The recurrence rate of high PLR group is 50％,while in low NLR group is 22.4％,and the difference was statistically significant(P＝0.000).Univariate analysis and Cox regression analysis all showed that International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)stage,preoperative chemotherapy,the tumor size,platelet(PLT),NLR and PLR are all independent prognostic factors for overall survival rate and disease-free survival rate in cervical squamous cell carcinoma patients.Conclusion NLR and PLR values from pre-treatment are independent prognostic factor for cervical squamous cell carcinoma patients,respectively.