纈沙坦與氟伐他汀對高血壓合并心房顫動上游防治策略的研究設計*

戚文威，劉彤，許綱，李立豐，梁英姿，葉嵐，李廣平

纈沙坦與氟伐他汀對高血壓合并心房顫動上游防治策略的研究設計*

戚文威，劉彤，許綱，李立豐，梁英姿，葉嵐，李廣平

目的： 探討纈沙坦和（或）氟伐他汀是否可以降低高血壓合并非永久性心房顫動（房顫）患者的房顫復發率，延緩非永久性房顫進展為永久性房顫。

心房顫動；氟伐他汀；纈沙坦；7天動態心電監測；隨機對照臨床試驗

Methods: Our research has been named as VF-HT-AF study, which is a multicenter, randomized, open-label, fourarm parallel group study with the comparative evaluation of valsartan and fluvastatin as upstream treatment in patients with hypertension combining non-permanent AF. The primary endpoints are to study the prognosis rate from paroxysmal AF to persistent AF, and to study the prognosis rate from non-permanent AF to permanent AF during the observation period. The secondary endpoints include: myocardial infarction (MI), heart failure (NYHA III or IV ), cardiac shock, severe bleeding which needs admission, malignant ventricular arrhythmia, revascularization therapy (CABG/PCI), radiofrequency catheter ablation of AF, stroke, cardiac death, all cause mortality and AF recurrence. A total of 1879 patients will be investigated from 15 medical centers nationwide to obtain the relevant information.

Conclusion: This is the first clinical trial for evaluating the impact of valsartan and/or fluvastatin in treating the

patients with hypertension combining non-permanent AF in China, it will provide the upstream therapeutic experience for clinical practice.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:251.)

心房顫動（房顫）是臨床實踐中最常見的心律失常，也是導致腦卒中和死亡的主要危險因素[1]，在高血壓患者中尤為明顯[2]，而高血壓也是房顫的一項重要危險因素。歐美有研究顯示，傳統抗心律失常藥物雖然具有明確的抗心律失常作用，但卻不能改善房顫患者的預后[3]，甚至會增加患者的不良事件發生率和死亡率[4]。

近來有學者提出了房顫上游治療的概念[5]，旨在對存在房顫高發生風險人群和非永久性房顫患者進行“上游干預”，從抗心律失常藥物外的其他藥物的抗心律失常作用角度，防控房顫危險因素，如抗高血壓、抗炎癥、抗氧化、抗心房纖維化和預防心房電重構、結構重構等作用，發揮房顫綜合防治作用。其中腎素血管緊張素系統是心房重構的重要治療靶點，有研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可以抑制陣發性房顫和持續性房顫的復發，但證據并不充足[6,7]；作為冠心病二級預防的他汀類藥物，可以降低炎癥因子，保護血管內皮功能和發揮抗炎癥作用，也被假設能夠為房性心律失常帶來獲益，但數據也并不一致[8-10]。目前，作者未見文獻報道關于纈沙坦聯合氟伐他汀對高血壓合并非永久性房顫上游綜合防治策略的多中心臨床試驗。

本研究擬通過多中心臨床試驗觀察纈沙坦和氟伐他汀以及聯合應用對高血壓合并非永久性房顫的影響，探討相對于傳統降壓藥物二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB），纈沙坦、氟伐他汀以及兩者聯合應用是否可以減少高血壓合并非永久性房顫患者中陣發性房顫和持續性房顫的發作，預防非永久性房顫進展到永久性房顫。

1 設計與方法

本研究采用多中心、隨機開放、平行分組試驗設計。

1.1 倫理學原則和注冊

臨床試驗遵循赫爾辛基宣言，并獲得天津醫科大學第二醫院倫理委員會（IEC）批準（臨審[2012]第27號）。在進行此研究前，研究方案、知情同意書、病例報告表等資料均須提交IEC審查。在研究開始前須得到IEC簽署的書面同意，研究者需獲得每一位研究對象的書面知情同意。本研究已在中國臨床試驗注冊中心進行注冊，注冊號：ChiCTRTRC-12002642。

1.2 病例選擇

入選標準：①高血壓，即血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）且＜180/110 mmHg，或正在服用降壓藥；②非永久性房顫，持續時間＜1年，且入選時可自行或經治療轉復竇性心律者；③未口服ARB和（或）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、他汀類藥物2周以上者，或正在口服以上藥物，能接受停用2周以上清洗期者；④年齡25～79歲，性別不限；⑤簽署了知情同意書。排除標準：①持續性房顫1年以上或不能提供入選時轉復為竇性心律的證據；②造影證實的嚴重左主干病變；③存在Ⅲ級或Ⅳ級心力衰竭；④急性心肌梗死；⑤具有外科/介入干預指征的心臟瓣膜病；⑥合并甲狀腺疾病；⑦嚴重肝腎功能損害；⑧控制不佳的不穩定性心絞痛；⑨3個月內發生過腦卒中或一過性腦缺血發作；⑩可能導致治療依從性差的情況；患者已經應用其他ARB、 ACEI和（或）他汀類藥物而不能經歷2周以上清洗期；患者存在高脂血癥且必須應用他汀/貝特類治療（總膽固醇水平＞6.00 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇水平＞3.36 mmol/L）；13存在他汀類藥物和（或）ARB類藥物治療的禁忌證；妊娠或計劃妊娠的育齡女性。

1.3 隨機分組和治療方案

隨機分組：在明確診斷和入選條件并簽署知情同意書，經過2周的清洗期或直接入選本研究以后，入選患者按照1:1:1:1的比例由獨立的統計人員采用電腦軟件區組隨機分入4組：纈沙坦組、氟伐他汀+二氫吡啶類CCB組、纈沙坦+氟伐他汀組以及二氫吡啶類CCB組。

治療方案：纈沙坦初始劑量為80 mg，1次/日；氟伐他汀初始劑量為40 mg，1次/日，睡前服用；二氫吡啶類CCB劑量滿足降壓達標（140/90 mmHg）

即可，只局限使用氨氯地平、硝苯地平和非洛地平。入組后4組的劑量可以根據患者的臨床情況酌情調整，但纈沙坦建議劑量不得小于80 mg和（或）氟伐他汀建議劑量不得小于40 mg，隨訪2年或直至研究終止。在觀察期內使用的任何藥物均須在病例報告表中記錄。

1.4 實施步驟

研究對象篩選：所有入選者在入選時如果未口服ARB和（或）ACEI類藥物、他汀類藥物2周以上，可以直接入選本研究，并隨機分組進行相應治療；如果準備入選者正在口服以上藥物且服用2周以上，則必須停用以上藥物2周進行清洗后方可以隨機入選。清洗期內可以應用除ARB/ACEI以外的其他降壓藥物，并記錄患者日志。如果患者不能接受清洗期，則不能入選該研究。對擬納入的病例，事先診查病史、家族史、紐約心臟協會（NYHA）心功能分級以及體格檢查，取得本人知情同意、簽署知情同意書后做相關檢查進行鑒別診斷，符合入選條件且不符合排除標準者，方可納入本研究。分中心需向中心報告，并由中心提供隨機分組號。

入組階段：納入試驗后，填寫病例報告表，檢查并記錄超聲心動圖、靜息心電圖、7天動態心電圖（Holter）以及相關血常規、全血生化的實驗室檢查結果，對生活質量進行打分，記錄合并用藥、不良事件、本次醫生建議處方，并預約下次復診隨訪時間。隨訪日期根據入組基線日期計算，如果錯過了隨訪日期，以后應堅持按入組基線日期計算的隨訪計劃進行隨訪，每次隨訪都不得超過預定隨訪日前后1周并且盡量在此時間內完成臨床隨訪。

隨訪：隨訪2年期間每隔3個月復查血壓、靜息心電圖、NYHA心功能分級，回收患者日志，并記錄病情變化、合并用藥、不良事件及本次醫生建議處方，并預約下次復診隨訪時間；第6、12、24個月時復查7天Holter；第3、24個月時復查相關血常規、全血生化；第24個月時復查超聲心動圖。圖1

1.5 研究終點

首要終點：觀察期間陣發性房顫進展為持續性房顫，非永久性房顫進展為永久性房顫。次要終點：房顫復發率、心肌梗死、Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭，心原性休克、需要住院的嚴重出血、發生室性惡性心律失常、血運重建治療、射頻消融治療、腦卒中、心原性死亡和全因死亡等。

圖1 研究流程圖

1.6 指標定義

根據2012年美國心律學會（HRS）/歐洲心律協會（EHRA）/歐洲心律失常學會（ECAS）射頻消融專家共識的診斷標準[11]，陣發性房顫不僅包括持續時間不超過7天的房顫，也包括48小時內通過電轉復或藥物轉復為竇性心律的房顫；持續性房顫除包括持續時間超過7天的房顫外，如果房顫在48小時至7天內通過電轉復或藥物轉復后恢復為竇性心律，也定義為持續性房顫；永久性房顫特指不能轉復為竇性心律者。

1.7 嚴重不良事件及處理

本研究的嚴重不良事件（SAE）指在任何劑量時發生的不可預見的以下臨床事件：死亡，危及生命，需住院治療或延長住院時間，導致持續或顯著的功能喪失。所有SAE的信息都應收集并同時記錄在原始資料、病例報告表的不良事件表和專門的SAE報告表中。為確保研究對象安全，每一例SAE都應該在獲知的同時立即采取必要的治療措施以保護研究對象安全，并在獲知其發生24小時內報告給課題承

擔單位主要研究者和臨床試驗機構倫理委員會負責人。所有SAE信息及其跟蹤報告由課題承擔單位通報各臨床試驗分中心倫理委員會和研究者。

1.8 病例數和統計分析

病例數：本研究的樣本量計算基于隨訪1年的J-RHYTHM Ⅱ研究結果[7]。相對于CCB組，ARB組持續性房顫的發病率低6.8%，為保證0.8的檢驗效能和0.05的檢驗水準，至少需要1 404例患者，考慮到20%的失訪率，大約需要納入1 879例患者。

計算公式為優效性設計公式：

注：N為樣本量，Zα和Zβ為標準正態分布的臨界值，PC和PT分別為對照組和治療組的樣本率。

統計分析：采用全分析集進行病例分布和基線資料等的比較，采用符合方案集進行療效和安全性評價。計量資料根據數據分布的實際情況用均數、標準差，或中位數、四分位間距進行描述，計數資料和等級資料用例數、百分數進行描述。

基線資料的均衡性分析：比較人口學資料和其他基線指標，以衡量資料的均衡性。計量資料組間根據數據的分布情況，比較采用方差分析或Kruskal-Wallis秩和檢驗，計數資料組間比較采用卡方檢驗，等級資料組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。

療效及安全性分析：根據資料的性質采用重復測量的方差分析或對數線性模型，用以分析不同時間點、不同組間的終點事件及相關指標的發生率。另外，為了綜合考慮用藥、發病時間/生存時間、中心、基線指標對療效的影響，可采用Cox多重線性回歸進行多因素分析；若對各藥物組間持續性房顫、永久性房顫從治療到發病的時間/持續時間進行比較，可采用Log-Rank檢驗。

統計分析將采用SAS9.1和SPSS17.0軟件進行數據處理，所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05將被認為差別有統計學意義，并注重與專業意義相結合。

1.9 質量控制

督導委員會：督導委員會的職責包括培訓、訪視并監督方案的執行情況，其對分中心的入選進行評估并不定期進行電話和面對面訪視、監查和反饋。

7天HOLTER診斷委員會：該委員會將在不知道患者具體信息的情況下對7天Holter進行診斷，并對診斷結果負責。

安全監測委員會：安全監測委員會將對患者的安全監測負責，如果不可預測的不良事件增多可以建議研究提前終止。

2 討論

目前已明確傳統的Ⅰ類抗心律失常藥物并不能提高患者的生存率[12]，由于其對導致房顫的病理生理基礎的電重構和結構重構沒有潛在的獲益，因此預防陣發性房顫進展到持續性房顫難度較大[13]。開展房顫的上游防治具有重要意義，但目前的研究結果尚存爭議。未來研究需要通過抗心律失常藥物和射頻消融在特定人群中早期實現心率控制的最優化。目前未見高血壓合并非永久性房顫的患者中采用氟伐他汀和纈沙坦進行上游防治的數據。

2.1 氟伐他汀

近年來，有研究已將他汀類藥物作為抗心律失常和抗炎癥的潛在藥物[14]。Meta分析顯示，他汀類藥物可以顯著降低房顫發生風險[8,10,15]，可以作為具有房顫相關危險因素患者的二級預防[16]。這些結果為他汀類藥物除降脂作用以外的獲益提供了證據[14]。氟伐他汀具有長效性，DECREASE研究認為當患者在術后沒有口服藥物時，氟伐他汀可以起到“橋梁”的作用[17]。在臨床實踐中，氟伐他汀多用于非心臟手術之前[18]。并且有研究顯示，氟伐他汀在腎功能不全患者中可以降低心血管事件的發病風險[19]，而房顫在腎功能患者中較普遍[20]。由于既往已有多項研究評價阿托伐他汀或瑞舒伐他汀對房顫的預防作用，而有關氟伐他汀的相關研究較少，因此，我們選擇了氟伐他汀作為研究藥物來探討對房顫患者的作用[8,10]。由于目前尚不明確他汀類藥物對房顫的預防作用是否與其降脂作用有關，且出于倫理學考慮，本研究排除了高脂血癥患者。

2.2 纈沙坦

VALUE研究發現，持續性房顫的發病率在纈沙坦組為1.35%，在氨氯地平組為1.97%（HR=0.68, 95% CI: 0.53～0.89）；和氨氯地平組相比，纈沙坦組房顫的發生率降低，高血壓患者中效果尤其明顯，對房顫具有一定的一級預防效果[2]。Val-HeFT研究顯示，在心衰患者中，與安慰劑組相比，纈沙坦可以降低房顫的復發（HR=0.63, 95% CI: 0.49～0.81）[21]。

我國也有研究顯示[22]，與非洛地平相比，纈沙坦可能通過抑制炎癥反應改善心房結構重構，從而更好地維持高血壓合并房顫患者復律后的竇性心律，其抗炎作用可能獨立于其降壓作用。因此，本研究希望通過該多中心臨床試驗來探討纈沙坦對陣發性房顫的二級預防作用。

2.3 7天動態心電圖

動態心電監測可以在運動或睡眠期間持續監測心電變化，但是目前已有的24小時動態心電圖不能記錄超過一天的心律失常。為了持續監測房顫，我們在我國首次采用7天動態心電圖和患者日志來記錄房顫。

加強對非永久性房顫的上游綜合防治，對降低患者進展為永久性房顫的風險以及房顫的并發癥發生率和死亡率具有十分重要的臨床意義和社會效益。

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Upstream Therapeutic Strategies of Valsartan and Fluvastatin in Treating the Patients With Hypertension Combining Atrial Fibrillation

QI Wen-wei, LIU Tong, XU Gang, LI Li-feng, LIANG Ying-zi, YE Lan, LI Guang-ping.
Department of Cardiology, The Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin (300211), China

Objective: To investigate weather valsartan and/or fluvastatin may reduce the recurrence rate of non-permanent atrial fibrillation (AF) in patients with hypertension, and to prolong the prognosis time from non-permanent AF to permanent AF.

Atrial fibrillation; Fluvastatin; Valsartan; 7-day Holter; Randomized control clinical trial

2014-11-19）

（編輯：朱柳媛）

天津市科技計劃項目（13ZCZDSY01400）

300211 天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室 天津心臟病學研究所 天津醫科大學第二醫院 心臟科

戚文威 助理研究員 碩士 主要從事心血管臨床流行病與循證醫學研究 Email: qiwenwei2008@163.com 通訊作者：李廣平

Email：tjcardiol@tijmu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2015）03-0251-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.013

方法：該研究是一項在高血壓合并非永久性房顫患者中評估纈沙坦和氟伐他汀上游防治效果的多中心、隨機、開放、四組平行設計的研究，其首要評價終點為觀察期間陣發性房顫進展為持續性房顫、非永久性房顫進展為永久性房顫的發生率。次要評價終點為：心肌梗死、Ⅲ～Ⅳ級的心力衰竭、心源性休克、需要住院的嚴重出血、室性惡性心律失常、血運重建治療、射頻消融治療、腦卒中、心原性死亡、全因死亡和房顫復發率等。本研究將在全國15個醫療中心隨訪1 879例高血壓合并非永久性房顫患者。

結論：本研究首次在我國高血壓合并非永久性房顫患者中評估纈沙坦和（或）氟伐他汀對非永久性房顫效果，將為房顫上游綜合防治策略提供依據。