進展期胃癌術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療的療效

姚路斌，洪波

（江蘇無錫市第二人民醫院普外科，江蘇 無錫 214002）

·臨床論著·

進展期胃癌術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療的療效

姚路斌，洪波

（江蘇無錫市第二人民醫院普外科，江蘇 無錫 214002）

目的分析進展期胃癌術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療對生存情況及血清腫瘤標志物含量的影響。方法選擇在該院接受手術治療的進展期胃癌患者作為研究對象，隨機分為接受術后單純全身化療的對照組、術后接受早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療的觀察組患者，比較兩組患者的血清腫瘤標志物、血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶（MMP）水平以及遠期生存情況。結果觀察組患者接受治療后的血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9（CA19-9）水平均明顯低于對照組患者（P＜0.05）。觀察組患者接受治療后的血清VEGF、MMP-2與MMP-9水平均明顯低于對照組患者（P＜0.05）。觀察組患者接受治療后的2年復發率低于對照組，術后遠期生存率高于對照組患者（P＜0.05）。結論早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療有助于減少進展期胃癌術后患者的血清腫瘤標志物、VEGF及MMP水平，降低腫瘤惡性程度，延長遠期生存時間。

進展期胃癌；循環式腹腔熱灌注化療；腫瘤標志物

進展期胃癌在臨床中較為常見，手術切除病灶并行淋巴結清掃為最佳治療方式，術后多行輔助性全身化療以殺滅殘留癌細胞。胃為腹腔臟器，進展期胃癌患者腹腔內多存在脫落腫瘤細胞，常規全身化療藥物濃度至腹腔時已較低、難以徹底殺滅腹腔腫瘤細胞阻礙其腹腔種植轉移，故目前進展期胃癌患者的術后復發率較高[1]。循環式腹腔熱灌注化療為胃腸道惡性腫瘤常用的治療方式，聯合熱療及化療，增加腫瘤細胞對化療藥物的通透性及藥物敏感性，加上術后可連續進行多次灌注治療，顯著增加了治療有效性[2]。本次研究主要分析進展期胃癌術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療對生存情況及血清腫瘤標志物含量的影響。具體匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年10月-2010年9月在本院接受手術治療的進展期胃癌患者104例作為研究對象，均經病理確診，排除伴明顯心肺肝腎等重要臟器功能障礙的患者，所有入組患者及家屬在了解研究過程后均簽署知情同意書。按照隨機數表法將所有患者分為：接受單純術后全身化療的對照組、接受術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療的觀察組，每組各52例。觀察組患者中，男性28例，女性24例；年齡47～76歲，平均（68.35±8.23）歲。對照組患者中，男性27例，女性25例；年齡48～78歲，平均（67.13±7.27）歲。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者術后2周開始單純全身化療，方案為第1天紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注，第1～5天順鉑20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天替加氟1.0 g靜脈滴注。每4周重復1次，共計6個周期。觀察組患者接受術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療，全身化療方案同對照組，循環式腹腔熱灌注化療方法如下：選擇RHL-2000B型熱灌注化療機及相應一次性醫療專用循環管路，在胃癌根治術中于結腸旁溝、脾臟膈面積脾窩處各放1根硅膠熱灌注導管（內徑8 mm，外徑10 mm，前端有多側孔），另于上腹壁下置1導管臍旁引出。于術后第1～2天開始循環式腹腔熱灌注化療，1次/d，每次90 min，連續4 d。第1、4天：奧沙利鉑100 mg/m2、0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液；第2、3天：氟尿嘧啶0.75 g、0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液。每天在灌注液中均加入地塞米松10 mg，2%利多卡因10 ml減輕患者的腹膜反應，灌注機循環泵啟動并加熱至38℃時，將循環管路連接腹部各引流管，將熱灌注液循環式灌入腹腔。繼續降溫將溫度維持在41～43℃并持續90 min。灌注過程中注意患者的生命體征穩定，根據實時情況及時調節灌注機，給予患者肌肉注射鹽酸哌替啶及地西泮以提高其耐受性。灌注結束時放出腹腔內灌注液，保留1 000 ml在其中。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清腫瘤標志物兩組患者接受不同治療前及治療后4及8周，抽取患者外周新鮮血液5 ml，將血液標本4 000 r/min離心5 min后，取上清測定癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）等腫瘤標志物水平。

1.3.2 血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）水平兩組患者接受不同治療前后，抽取患者外周新鮮血液5 ml，測定血清VEGF與MMP水平。

1.3.3 生存情況兩組患者接受不同治療后進行長期隨訪，記錄2年內胃癌復發率、1、3及5年生存率等情況。

1.4 統計學方法

本研究所有數據采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物

治療前兩組患者的血清腫瘤標志物水平差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組患者接受治療后的血清CEA及CA199水平均明顯低于對照組患者（P＜0.05），見表1。

2.2 血清VEGF與MMP水平

治療前兩組患者的血清VEGF與MMP水平差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組患者接受治療后的血清VEGF、MMP-2與MMP-9水平均明顯低于對照組患者（P＜0.05），見表2。

2.3 生存情況

觀察組患者接受治療后的2年復發率低于對照組，術后遠期生存率高于對照組患者（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

組別CEA/（μg/L）CA199/（u/ml）治療前治療后4周治療前治療后4周治療后8周觀察組55.82±9.617.83±0.823.29±0.51126.09±32.1730.82±6.0318.23±2.15治療后8周對照組54.37±9.3734.91±7.6218.77±5.32125.66±31.1591.71±11.5540.67±6.82 t值0.378.279.290.678.836.89 P值0.7050.0020.0010.5490.0030.005

表2 兩組患者接受不同治療前后的血清VEGF與MMP水平比較（±s）

表2 兩組患者接受不同治療前后的血清VEGF與MMP水平比較（±s）

組別治療前治療后VEGF/（pg/ml）MMP-2/（ng/L）VEGF/（pg/ml）MMP-2/（ng/L）MMP-9/（ng/L）觀察組123.92±21.05126.54±11.13127.28±11.7289.21±8.3334.48±4.3435.42±5.06 MMP-9/（ng/L）對照組126.27±19.73128.04±12.56129.17±13.33173.28±32.6175.12±7.2677.33±8.15 t值0.390.280.309.836.387.63 P值0.7190.8020.7830.0010.0050.003

表3 兩組患者接受不同治療后的生存情況比較

3 討論

胃癌在臨床中十分常見，患者之前多有胃炎或胃潰瘍等慢性胃疾病，故對于病情進展缺乏警惕性，至臨床確診癌癥時多已進展至中晚期。進展期胃癌腹腔種植引起的局部復發及轉移率較高，其機制可能與腹腔游離癌細胞、腹膜及腹腔臟器術中損傷、術中麻醉導致患者的應激狀態及免疫力低下等相關，顯著降低患者的5年生存率，而單純的根治性手術對于腹腔種植難以起到滿意的療效[3]。手術治療后的進展期胃癌患者常規接受輔助性全身化療以鞏固手術效果，但是全身用藥后化療藥物至腹腔時的濃度較低，對于針對性殺滅腹腔腫瘤細胞的能力較低、效果較差，對于遏制腫瘤腹腔轉移復發的效果并不理想。故對于進展期胃癌的治療，除了根治性手術及手術前后的輔助化療外，殺滅術前已經游離存在或者術中脫落的腹腔腫瘤細胞及殘留的微小轉移病灶是改善患者預后的治療關鍵[4]。

隨著近年來循環式腹腔熱灌注化療設備及治療方式的不斷進步，其在進展期胃癌術后早期應用以預防術后早期復發及轉移已經成為新的治療模式，除了具有CHPPC的藥代動力學優勢，同時協同熱療及化療，有望徹底改變患者的治療結局[5]。腹腔熱灌注化療預防術后腹腔轉移復發的機制可能如下：①恒溫熱灌注：42～44℃的熱效應可以破壞癌細胞染色體、釋放溶酶菌，起到直接破壞腫瘤細胞、增強腫瘤細胞膜通透性的作用、利于化療藥物的滲透及吸收，提高化療敏感性[6]；②大量循環灌注：3 000 ml左右的大量灌注液與灌注引流管連接形成腹腔內外的循環灌注模式，對患者腹腔殘留癌細胞起到稀釋作用，并沖刷未來得及著床的癌細胞并將其帶出腹腔，最大程度的減少癌細胞在腹腔表面的種植幾率；③多次灌注：熱灌注治療可能因治療次數少而受到影響，但是本系統中通過預置灌注引流管并在腹腔內放置防粘連藥物，可以在術后第1天開始灌注化療并連續進行4次，灌注引流管交叉放置于腹腔各個部位，充分保證了灌注液與腹腔組織充分接觸[7]；④熱灌注化療液經腹膜吸收后通過門靜脈入肝，可以清除門靜脈內的癌細胞并防止腫瘤肝轉移。

在胃腸道腫瘤的輔助診斷中，CEA及CA199均為常見腫瘤標志物。本次研究對患者血清CEA、CA199的水平進行了動態監測，結果顯示兩組患者治療前血清CEA、CA199水平均較高，在治療后其水平有不同程度降低，但是觀察組患者在接受術后早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療后的血清CEA、CA199水平顯著降低。提示CHPP可以較快的下調血清CEA、CA199的表達，在一定程度上改善患者的預后。

惡性腫瘤的侵襲能力主要與其誘導血管再生及降解細胞外基質能力相關，血管內皮細胞生長因子（VEGF）可特異性作用于血管內皮細胞、直接參與腫瘤血管的形成[8]?；|金屬蛋白酶（MMPs）是腫瘤細胞分泌的一類鋅離子依賴蛋白酶，可以降解所有細胞外基質成分，MMP-2及MMP-9是其最主要的2種亞型，可促進成纖維細胞進入細胞外基質與腫瘤產生協同作用，加重ECM破壞及腫瘤侵襲轉移。本研究發現觀察組患者接受治療后的血清VEGF與MMP-2、MMP-9水平均明顯低于對照組患者?？梢娦g后熱灌注化療聯合全身化療可以顯著殺滅殘留腫瘤細胞、降低其細胞活性，減少腫瘤細胞侵襲轉移能力、最終改善治療結局。

本次研究中對進展期胃癌術后接受不同治療的患者進行隨訪發現，觀察組患者接受治療后的2年復發率低于對照組，術后遠期生存率高于對照組患者。可見對進展期胃癌患者術后除了全身化療之外，早期進行腹腔熱灌注化療有助于殺滅腹腔殘留癌細胞、降低術后早期腹腔種植轉移的可能性，最終有效降低了患者的治療后腫瘤復發率、延長患者的術后生存時間。

綜上所述，早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療有助于減少進展期胃癌術后患者的血清腫瘤標志物、VEGF及MMP水平，降低腫瘤惡性程度，延長遠期生存時間，值得在日后臨床實踐中推廣應用。

[1]RUDLOFF U,LANGAN RC,MULLINAX JE,et al.Impact of maximal cytoreductive surgery plus regional heated intraperitoneal chemotherapy(HIPEC)on outcome of patients with peritoneal carcinomatosis of gastric origin:results of the GYMSSA trial[J].J Surg Oncol,2014,110(3):275-284.

[2]SALADINO E,FLERES F,MAZZEO C,et al.The role of prophylactic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of serosal involved gastric cancer[J].Anticancer Res, 2014,34(4):2019-222.

[3]詹宏杰,梁寒,王寶貴.60例進展期胃癌術中腹腔熱灌注化療的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2010,37(4):229-231.

[4]GRAZIOSI L,MARINO E,DONINI A.Reply to"Peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer and the role for surgical resection,cytoreductive surgery,and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy"[J].Am J Surg,2014,208(1):158-159.

[5]高麗珍,高峨嵋,白云飛.胃腸腫瘤根治術后腹腔熱灌注化療結合高頻熱療序貫靜脈化療與單純靜脈化療的對比研究[J].腫瘤, 2012,32(1):65-67.

[6]ROVIELLO F,CARUSO S,NERI A,et al.Treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: overview and rationale[J].Eur J Surg Oncol,2013,39(12):1309-1316.

[7]KIM KW,CHOW O,PARIKH K,et al.Peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer,and the role for surgical resection,cytoreductivesurgery,andhyperthermicintraperitoneal chemotherapy[J].Am J Surg,2014,207(1):78-83.

[8]HASEGAWA H,FUJITANI K,NAKAZURU S,et al.Optimal treatmentch angecriteriaforadvancedgastriccancerwith non-measurableperitonealmetastasis:symptom/tumormarker-based versus CT-based[J].Anticancer Res,2014,34(9):5169-5174.

Observation of postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy on advanced gastric cancer patients

Lu-bin YAO,Bo HONG
(Department of General Surgery,the Second People's Hospital,Wuxi,Jiangsu 214002,P.R.China)

【Objective】To analyze the efficacy of postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined systemic chemotherapy on survival condition and serum tumor markers of advanced gastric cancer patients.【Methods】Advanced gastric cancer patients received surgery treatment in our hospital were chose for study and randomly divided into control group received postoperative systemic chemotherapy,observation group received postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy.Then serum tumor markers,VEGF,MMPS levels and long-term survival situation were compared.【Results】Serum CEA, CA19-9 levels of observation group patients after treatment were significantly lower than control group(P＜0.05). Serum VEGF,MMP-2 and MMP-9 levels of observation group patients after treatment were significantly lower than control group(P＜0.05).2 years recurrence rate of observation group patients was lower than control group;postoperative long-term survival rate was higher than control group(P＜0.05).【Conclusion】Early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy is helpful to reduce serum tumor markers VEGF and MMPS levels of advanced gastric cancer patients,reduce tumor malignant degree,prolong the long-term survival time.

advanced gastric cancer;continuous hyperthermia peritoneal perfusion chemotherapy;tumor markers

R735.2

A

1005-8982（2015）31-0058-04

2015-05-17