腫瘤壞死因子-2拮抗劑對(duì)已出現(xiàn)骨量減少的活動(dòng)性老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度的影響

邵　平　任義樂　馬林霄　(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇　連云港　222002)

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腫瘤壞死因子-2拮抗劑對(duì)已出現(xiàn)骨量減少的活動(dòng)性老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度的影響

邵平任義樂馬林霄(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇連云港222002)

〔摘要〕目的探討腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑對(duì)已出現(xiàn)骨量減少的活動(dòng)性老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者骨密度的影響。方法按照病歷收集先后順序?qū)⑷脒x的58例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組29例。兩組患者均口服0. 25 μg/d阿法骨化醇和0. 5 g/d的碳酸鈣;觀察組在此基礎(chǔ)上每周皮下注射50 mg重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白或每周皮下注射40 mg阿達(dá)木單抗;對(duì)照組每周口服10mg甲氨蝶呤;兩組均連續(xù)治療12個(gè)月。分別于治療前、治療6、12個(gè)月時(shí)檢測(cè)股骨頸、腰椎L2～4、大轉(zhuǎn)子、Ward三角的骨密度值;同時(shí)檢測(cè)N-端前肽(PINP)及血清Ⅰ型膠原C-末端肽(CTX-Ⅰ)。結(jié)果治療6個(gè)月時(shí)觀察組股骨頸、腰椎、大轉(zhuǎn)子的骨密度明顯高于對(duì)照組(P＜0. 05);治療12個(gè)月時(shí)觀察組股骨頸、腰椎、大轉(zhuǎn)子、Ward三角的骨密度明顯高于對(duì)照組(P＜0. 05);觀察組治療6、12個(gè)月時(shí)CTX-Ⅰ水平均明顯低于治療前(P＜0. 05);對(duì)照組治療后CTX-Ⅰ水平有降低趨勢(shì)，但與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0. 05);兩組患者治療后PINP水平與治療前相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0. 05)。觀察組治療后6、12個(gè)月時(shí)RA的疾病活動(dòng)評(píng)分(DAS28)評(píng)分和緩解率均明顯低于對(duì)照組(P＜0. 05)。結(jié)論TNF-α拮抗劑可有效阻止已出現(xiàn)骨量減少的老年活動(dòng)性RA患者腰椎和髖部骨密度的繼續(xù)下降。

〔關(guān)鍵詞〕TNF-α拮抗劑;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;骨密度

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于同年齡段的健康人群，骨密度降低已成為RA的主要并發(fā)癥之一〔1〕。RA患者骨密度降低在引發(fā)骨痛外，還會(huì)明顯提升椎體、股骨頸骨質(zhì)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于老年RA患者的影響更為明顯〔2〕。近年研究顯示，TNF-α拮抗劑在控制RA炎癥、緩解癥狀的同時(shí)還可能改善RA引起的骨密度降低〔3〕。但目前相關(guān)研究較少且不一致，尚無針對(duì)老年RA患者骨密度影響的系統(tǒng)研究。本研究通過TNF-α拮抗劑和目前最常用的治療RA藥物甲氨蝶呤的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討TNF-α拮抗劑對(duì)老年RA患者骨密度的影響。

1　資料與方法

1. 1研究對(duì)象選取2013年1～12月本院風(fēng)濕科門診及住院部收治的RA合并骨量降低的老年患者參加本次研究，入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥60歲，符合ACR頒發(fā)的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，RA的疾病活動(dòng)評(píng)分(DAS28)＞3. 2;骨量減少，近半年內(nèi)無生物制劑、改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病前有原發(fā)性骨質(zhì)疏松史;有其他風(fēng)濕性疾病、重度高血壓、心血管疾病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者;有長(zhǎng)期服用影響骨代謝藥物史。

1. 2分組及治療方案按照病歷收集先后順序?qū)⑷脒x的58例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組29例。觀察組29例患者中，失訪2例，因接受重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白皮下注射發(fā)生過敏1例，最終完成研究26例;男6例，女20例;平均年齡(67. 53±6. 50)歲，平均病程(7. 36±5. 52)個(gè)月，腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)(7. 36±5. 52)個(gè)。對(duì)照組29例患者中，失訪1例，因病情加重而退出4例，最終完成研究24例;男6例，女18例;平均年齡(66. 93±7. 03)歲，平均病程(7. 46±5. 14)個(gè)月，腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)(7. 11±5. 83)個(gè)。兩組完成研究的患者性別構(gòu)成、年齡、病程、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0. 05)。觀察組給予TNF-α拮抗劑治療，每周皮下注射50 mg重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白(上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050059)，或每周皮下注射40 mg阿達(dá)木單抗(Vetter Pharma-Fertigung GmbH＆Co. KG，注冊(cè)證號(hào)S20130115)，連續(xù)使用1年;同時(shí)口服0. 25 μg/d阿法骨化醇和0. 5 g/d的碳酸鈣，連續(xù)使用1年。治療起始的3個(gè)月內(nèi)給予75 mg/d的雙氯芬酸緩釋片。對(duì)照組患者除將觀察組給予的TNF-α拮抗劑換為每周口服10 mg甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)之外，其他用藥和觀察組相同。

1. 3檢測(cè)指標(biāo)①骨密度:采用法國(guó)CONTEC UBIS 5000型超聲骨密度儀檢測(cè)兩組患者治療前、治療6、12個(gè)月的股骨頸、腰椎L2～4、大轉(zhuǎn)子、Ward三角的骨密度值。②骨代謝變化:分別抽取兩組患者晨起肘靜脈血5 ml，高速離心后取上層血清，置于－20℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)國(guó)際骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)推薦的可敏感反映出骨代謝情況的N-端前肽(PINP)及血清Ⅰ型膠原C-末端肽(CTX-Ⅰ)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于南京基蛋生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1. 4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS15. 0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2. 1兩組患者各部位骨密度比較治療前兩組患者股骨頸、腰椎、大轉(zhuǎn)子、Ward三角的骨密度水平之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0. 05)。治療6個(gè)月時(shí)觀察組患者股骨頸、腰椎、大轉(zhuǎn)子的骨密度明顯高于對(duì)照組(P＜0. 05);治療12個(gè)月時(shí)觀察組患者股骨頸、腰椎、大轉(zhuǎn)子、Ward三角的骨密度明顯高于對(duì)照組(P＜0. 05)，見表1。

2. 2兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較觀察組治療6、12個(gè)月時(shí)CTX-Ⅰ水平均明顯低于治療前(P＜0. 05);對(duì)照組治療后CTX-Ⅰ水平有降低趨勢(shì)，但與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0. 05)，兩組患者治療后PINP水平與治療前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0. 05)，見表2。

表1　兩組患者治療后6、12個(gè)月時(shí)各部位骨密度比較(g/cm2，x±s)

表2　兩組治療前和治療后6、12個(gè)月時(shí)PINP、CTX-Ⅰ水平比較(x±s)

2. 3兩組治療后DAS28評(píng)分比較觀察組治療后6、12個(gè)月時(shí)DAS28評(píng)分和緩解率均明顯低于對(duì)照組(P＜0. 05)，見表3。

表3　兩組患者治療后6、12個(gè)月時(shí)DAS28評(píng)分比較

3　討論

本研究說明TNF-α拮抗劑治療能夠有效抑制骨吸收，進(jìn)而阻止老年活動(dòng)性RA患者骨密度的下降。

研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α拮抗劑對(duì)RA患者骨吸收抑制效果具有較高的可信度，具體表現(xiàn)為抑制患者椎體和髖部骨密度的降低，但對(duì)于骨形成尚無明顯效果〔4，5〕。本研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)基本一致。但與相關(guān)研究相比，本次研究結(jié)果顯示了TNF-α拮抗劑對(duì)老年活動(dòng)性RA患者的骨密度降低具有更明顯的抑制效果，可能與本研究對(duì)象為老年RA患者，且病情較重有關(guān)。目前研究認(rèn)為，TNF-α拮抗劑主要通過抑制炎癥反應(yīng)來影響骨密度，且影響效果與患者炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)〔6〕。本研究說明TNF-α拮抗劑可能通過對(duì)患者病情活動(dòng)進(jìn)行控制，進(jìn)而抑制炎癥來發(fā)揮出對(duì)老年RA患者骨量的影響。

綜上所述，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)明顯骨密度下降的老年活動(dòng)性RA患者，選擇TNF-α拮抗劑治療可有效阻止腰椎、髖部骨密度的進(jìn)一步下降，對(duì)臨床治療方案的選擇具有一定的指導(dǎo)意義。此外，對(duì)于該類患者在選擇TNF-α拮抗劑治療的同時(shí)，可根據(jù)患者情況考慮聯(lián)合給予二磷酸鹽類或其他抗骨質(zhì)疏松的藥物，以獲得更佳的治療效果。

4參考文獻(xiàn)

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〔2014-10-16修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

基金項(xiàng)目:江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK2014775-3)

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5887-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 103

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R593. 22

第一作者:邵平(1979-)，男，主治醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫疾病臨床研究。