乙酰水楊酸的制備探索

冉旗 許益堃 林成 王懷璋 王凱

摘要：乙酰水楊酸的制備是很多院校都開設的有機化學教學實驗，但目前的實驗方案收率低，產生雜質過多，容易析出油狀物而得不到最終的產品。本文在13種不同的催化劑中，通過優化催化劑的用量、反應時間以及反應溫度，選取了制備乙酰水楊酸的最佳條件，優化了制備流程，提高了產率。

關鍵詞：乙酰水楊酸；催化劑；最佳條件

中圖分類號：G642 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）51-0248-02z

乙酰水楊酸是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥，乙酰水楊酸治療范圍極廣，包括發燒、疼痛、偏頭痛、急性風濕、心包炎等疾病，甚至有研究表明每天服用低劑量（75至300毫克）乙酰水楊酸能在三年內減少癌癥發病率四分之一，并且在五年之內把癌癥引起的死亡率降低15%。到目前為止，乙酰水楊酸已應用百余年，成為醫藥史上三大經典藥物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。

乙酰水楊酸的合成涉及水楊酸酚羥基的乙酰化和產品重結晶等操作，該合成被作為基本反應和操作練習，是目前很多院校都開設的一個經典有機合成實驗。現使用的教材中，大多數都采用傳統的濃硫酸催化法合成乙酰水楊酸，存在如下缺點：（1）副反應較多，產率不高；（2）反應操作煩瑣，特別是在反應后由于雜質過多，容易析出油狀物，得不到晶體從而導致反應失敗；（3）反應產物中殘留的硫酸會使產品在干燥時發生分解。針對上述問題，我們利用化學第二課堂的時間，選用13種化合物來代替濃硫酸作為酰化反應的催化劑，希望達到優化乙酰水楊酸制備流程和提高產率的目的。

一、實驗部分

1.主要儀器。碘量瓶、數顯恒溫水浴鍋、熔點測定儀、布氏漏斗、紅外燈、表面皿、循環水泵、抽濾瓶、溫度計。

2.主要試劑。水楊酸（AR）、乙酸酐（AR）、濃硫酸（AR）、飽和碳酸氫鈉溶液（AR）、鹽酸（AR）、三氯化鐵溶液（1%）、蒸餾水。

催化劑：維生素C、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、硫酸氫鈉、對甲苯磺酸、磷酸、碳酸鈉、氫氧化鉀、氧化鈣、硫酸鋁鉀、檸檬酸、對氨基苯磺酸、碘。

二、實驗方法

乙酰水楊酸的合成及純化：在50mL錐形瓶中加入2.0g水楊酸，5.0mL的乙酸酐和規定量的各種催化劑，攪拌使得催化劑與原料充分混合，在一定的溫度水浴下加熱，保持低速勻速攪拌，反應一定時間。反應結束后，置于冰水混合物中迅速冷卻，待固體析出，加入50mL蒸餾水，充分攪拌，真空抽濾粗品，用5～10mL水洗滌兩次。將粗品轉移到100mL燒杯中，邊攪拌邊加入25mL飽和NaHCO3溶液，至無二氧化碳氣體產生，真空抽濾，用5～10mL水洗滌兩次，合并濾液，倒入盛有15mL的HCl溶液中，攪拌均勻，冷卻至室溫，再置于冰水浴中，直至晶體析出。真空抽濾，洗滌，壓干。干燥得到乙酰水楊酸產品，稱重。

分別以維生素C、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、硫酸氫鈉、對甲苯磺酸、磷酸、碳酸鈉、氫氧化鉀、氧化鈣、硫酸鋁鉀、檸檬酸、對氨基苯磺酸、碘為催化劑，且催化劑的量均為0.1g（H3PO4的量為10滴），觀察不同催化劑對實驗結果的影響。

產品純度的測定：乙酰水楊酸結構中無酚羥基，不能與三氯化鐵反應，而水楊酸在中性或酸性條件下，與三氯化鐵試液反應，生成紫堇色配位化合物。所以得到的乙酰水楊酸產品用三氯化鐵來檢驗不顯紫堇色，說明水楊酸在反應中羥基已被酰化。由文獻可得，乙酰水楊酸熔點的文獻值為135℃～136℃，為白色針狀晶體。

三、實驗結果

乙酰水楊酸是在酸性或堿性催化劑作用下，通過乙酸酐與水楊酸發生酰化反應得到的，催化劑的性質對反應有重要影響。我們選擇了13種較為常見的催化劑，其中包括酸性催化劑，堿性催化劑以及其他的中性類催化劑。由表1可得，不同的催化劑的催化性能有所差別，其中氫氧化鉀、磷酸、對氨基苯磺酸、氧化鈣依次展現了較高的產率。其中0.1g氫氧化鉀作催化劑時，乙酰水楊酸產率最高，為72.80%，但是考慮到氫氧化鉀的吸潮性，本文選取磷酸、對氨基苯磺酸、氧化鈣三種催化劑進行進一步的考察。

分別采用磷酸、對氨基苯磺酸、氧化鈣作為反應催化劑，其他反應條件保持一致，催化劑的用量分別為0.05g、0.2g、0.4g、0.6g（H3PO4的量分別為5滴、20滴、40滴、60滴），反應時間為1h，反應溫度為70℃水浴，觀察催化劑的量對產率的影響。由實驗結果（見表2）可知，反應的產率與催化劑的用量并不成正比關系。

同時我們針對三種催化劑考察不同的反應時間和不同的反應溫度，以磷酸為例，將催化劑的量設為5滴，反應時間分別為15min、30min、45min、60min，反應溫度分別為50℃水浴、70℃水浴、90℃水浴，觀察相同條件下，反應溫度和反應時間對產率的影響。最終得到最佳反應條件為2.0g水楊酸，5.0mL的乙酸酐，5滴磷酸作催化劑，反應溫度為70℃，反應時間45 min或者反應溫度為50℃，反應時間60 min時產率最高，均能達到80.46%。而用對氨基苯磺酸作催化劑時，最佳反應條件為反應溫度90℃，反應時間30 min，但是產率僅能達到72.80%。當用氧化鈣作為催化劑是，最佳反應條件為反應溫度90℃，反應時間15 min，產率也是只能達到72.80%。

在實驗過程中我們還發現，當用磷酸和氧化鈣作催化劑，反應完全后冷卻加入50 mL水時，基本上都能析出較好的晶體，而用對氨基苯磺酸作催化劑時，反應經充分的攪拌和冷卻后大概有一半的幾率得到的是油狀物，可能是反應過程中副反應產生的雜質太多導致晶體難以析出。

綜上可知，我們通過對教學實驗《乙酰水楊酸的制備》催化劑及反應條件的探索，在13種不同的催化劑中，最佳反應為采用磷酸作為催化劑，反應溫度為70℃，反應時間45 min或者反應溫度為50℃，反應時間60 min時產率最高。本次實驗條件的改良提高了乙酰水楊酸的產量，減少了副反應，同時采用磷酸作催化劑，反應完后晶體較易析出，改善了濃硫酸作為催化劑時容易得到油狀物的缺點。

另外，通過本次第二課堂以及大學生創新創業訓練計劃項目的實施，我們熟悉了藥物合成的流程，專業知識得到進一步鞏固提高，培養了我們獨立解決問題的能力，實驗能力和素養得到了有效提升。對于我們小組的同學而言，我們將在大學期間更加注重自身實踐能力的培養，為我們將來走向工作崗位打下更好的基礎。

參考文獻：

[1]黃飛.乙酰水楊酸催化合成條件的研究[J].黃山學院學報，2013，5（15）：46-49.

[2]趙志雄.乙酰水楊酸的合成實驗催化劑的選擇探討[J].化工時刊，2011，2（25）：27-29.

[3]劉毅敏，等.醫學化學實驗[M].北京：科學出版社，2010.

[4]薛洪寶，常華蘭，陶兆林.“阿司匹林制備”實驗教學中的理論與實踐探討[J].長春理工大學學報，2012，7（3）：208-209.