臨床藥師參與抗腫瘤藥物致肝損傷的藥學監護

江潔美，寧 潔，許杜娟

(安徽醫科大學第一附屬醫院1.藥劑科;2.腫瘤科，安徽合肥 230022)

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)指在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產物或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷。臨床上可表現為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。抗腫瘤藥物因其治療周期長，副作用大，且大部分藥物經肝臟代謝，聯合用藥時藥物對肝臟的毒性疊加，而且腫瘤病人自身免疫力低下，易導致藥物性肝損傷的發生。因此，作為腫瘤科臨床藥師，應該在抗腫瘤藥物治療過程中進行全面的藥學監護。現結合1例抗腫瘤藥物相關性肝損傷診療經過，來探討藥物性肝損的診斷、治療及臨床藥師在其中可以起到的作用。

1 病史概況

患者，男，48歲，系“胃癌術后4月余，雙下肢浮腫近1周”入院。患者2013年1月出現進食哽噎感，進食固體食物時明顯，進食流質時好轉，并出現上腹部疼痛不適，2013年2月17日行胃鏡檢查示:(1)胃癌;(2)食管潰瘍。病理會診示:胃竇體交界處腺癌。于2013年2月26日在全麻下行“根治性全胃切除+食道空腸Roux-en-Y吻合術”。術中見:腫瘤位于胃竇體交界處，大小約4 cm×3 cm，潰瘍浸潤型，質硬，侵及全層。2013年3月6日術后病理:(全胃)胃體胃竇交界處淺表隆起型中分化腺癌，2 cm×1.5 cm×0.6 cm大小，侵及黏膜下層;另送(吻合口)組織2件均未見癌累及;賁門周圍檢及淋巴結2枚、小彎側檢及淋巴結5枚，均未見癌轉移;網膜組織充血。術后未行輔助治療。1周(2013年7月14日)前患者出現雙下肢輕度凹陷性水腫，無疼痛麻木，無活動障礙。2013年7月18日肝膽胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴結腫大，腹腔少量積液。胃鏡未見明顯異常。現為求進一步治療入腫瘤科。病程中，患者神清，精神可，無發熱及惡心嘔吐和腹痛腹瀉，大小便正常，近期體重未見明顯減輕。

體格檢查:神清，精神可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，心肺(-)，腹軟，無壓痛，無反跳痛，移動性濁音(-)，雙下肢輕度凹陷性水腫，NS(-)。

輔助檢查:2013年2月17日行胃鏡檢查示:(1)胃癌;(2)食管潰瘍。病理會診示:胃竇體交界處腺癌;2013年3月6日術后病理:(全胃)胃體胃竇交界處淺表隆起型中分化腺癌;2013年7月18日肝膽胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴結腫大，腹腔少量積液。

入院診斷:胃癌術后伴腹膜后淋巴結轉移。

2 治療經過

患者2013年7月21日入院，完善相關檢查，肝功能示:谷丙轉氨酶71 U·L-1、谷草轉氨酶68 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶53 U·L-1，免疫十項正常，余生化檢查無明顯異常。7月23日(入院第3天)給予異甘草酸鎂150 mg靜脈滴注，每天1次保肝治療。7月24日(入院第4天)PET-CT檢查結論示:胃癌術后，吻合口處脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)代謝增高，延遲顯像進一步增高，腹腔內腫大淋巴結影，FDG代謝增高，考慮胃癌術后吻合口復發伴腹腔淋巴結轉移;雙側胸腔少量積液，椎體退行性變。排除化療禁忌于7月29日(入院第9天)給予EOX方案(表阿霉素50 mg d1-2+奧沙利鉑150 mg d1+卡培他濱1.0 g每天2次 d1-14)化療。2013年8月1日復查肝功能示:總膽紅素31.6μmol·L-1、谷丙轉氨酶 218 U·L-1、谷草轉氨酶 162 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶76 U·L-1，停用卡培他濱，并給予多烯磷脂酰膽堿10 mL聯合異甘草酸鎂200 mg靜脈滴注，每天1次、雙環醇片50 mg口服，每天3次、苦參素氯化鈉100 mL靜脈滴注，每天1次護肝降酶治療。2013年8月2日查戊肝抗體陰性。2013年8月5日復查肝功能示:總膽紅素28.68 μmol·L-1、直接膽紅素 7.62 μmol·L-1、間接膽紅素 21.0 μmol·L-1、谷丙轉氨酶 115 U·L-1、谷草轉氨酶 135 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶78 U·L-1，乙肝定量正常。2013年8月7日復查肝功能示:谷丙轉氨酶125 U·L-1、谷草轉氨酶135 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶69 U·L-1，患者出院繼續口服甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環醇片保肝降酶治療。

3 分析與討論

3.1 引起患者肝功能異常的原因 患者入院第2天監測肝功能指標輕微升高，給予異甘草酸鎂護肝降酶對癥處理，在靜脈化療結束、口服卡培他濱第3天后復測肝功能指標顯著升高，給予保肝、降酶對癥處理后迅速下降。該患者肝功能異常的原因是什么?查患者無飲酒史，排除酒精肝，肝臟B超正常、無肝轉移，無自身免疫性肝病，免疫十項正常，乙肝定量正常，手術時查肝功能亦正常。

那么該患者肝功能異常是否與藥物有關?根據腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識［1］藥物相關性肝損傷診斷標準:(1)用藥與血清學指標改變出現的時間是否存在時序關系;(2)既往是否有該藥導致肝損傷的相關報道;(3)排除其他原因或混雜因素導致的肝損傷;(4)再激發:如果患者有相同用藥史，即二次用藥后均出現類似的肝損傷表現，其中肝酶升高2倍以上是一項相關性很強的診斷依據。符合以上診斷標準的前3項 ，或前3項中的2項加上第(4)項基本可確診為DILI。追溯病史，(1)患者在化療后出現肝功能異常;(2)所使用的化療藥物均有引起 DILI的報道［2-3］;(3)無其他疾病原因;(4)患者在入院前曾口服去氧氟尿苷膠囊3 d(具體劑量不詳)，有輕微肝功能異常，再次化療后(其中去氧氟尿苷與卡培他濱同為氟尿嘧啶類藥物，在體內均轉化為氟尿嘧啶而起作用)出現肝功能異常，且轉氨酶升高大于正常值上限的2倍，綜上考慮該患者肝功能異常的原因基本可確診為 DILI。

該患者肝損傷可能的藥物是什么?藥師分析認為，患者入院時(化療前)肝功能異常，考慮服用去氧氟尿苷引起，化療后復測肝功能指標明顯升高，考慮為化療藥物引起，奧沙利鉑、卡培他濱、表柔吡星均可引起肝損傷。奧沙利鉑說明書提示極少見(≤1/10 000)肝竇阻塞綜合征，且多項研究已證實了奧沙利鉑使用與肝竇損傷的關系［4］。卡培他濱說明書提示有上市后肝功能衰竭、膽汁淤積型肝炎的報道。表柔吡星亦有致肝損傷的報道［2］。結合患者既往使用去氧氟尿苷后出現肝損傷，后服用卡培他濱再次出現，而兩者均為氟尿嘧啶類藥物。去氧氟尿苷是氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)的前體藥物，服用后在肝臟被嘧啶核苷磷酸化酶轉換成游離的5-FU，從而發揮其抗腫瘤作用［5］;卡培他濱主要由肝臟中的羧酸酯酶轉化為5’-脫氧-5-氟胞苷，再經腫瘤組織中和肝臟內高度表達的胞苷脫氨基酶的催化下轉化為5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷，最后在腫瘤組織中含量較高的胸苷磷酸化酶作用下轉化為5-氟尿嘧啶，發揮抗腫瘤作用［6-7］。氟尿嘧啶可引起肝脂肪變性，進而發生肝功能異常，最終導致肝損傷［4］，故藥師分析此患者肝功能異常的原因不排除與氟尿嘧啶類藥物有關，因此建議醫師停用卡培他濱并予以保肝治療。

3.2 保肝藥物的選擇 藥物性肝損的治療原則［8］應立即停用有關或可疑藥物(治療關鍵)、促進致肝損藥物清除和應用解毒劑、應用肝細胞保護劑、治療肝功能衰竭，盡量避免使用化學結構或藥理作用于致病藥物相同或相似的藥物。該患者首先立即停用了卡培他濱，其次使用了多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、雙環醇及苦參素氯化鈉保肝治療。

多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，在體內以完整形式與受損的肝細胞膜結合，修復受損的細胞，同時還可以調節膜結合酶系統的活性，保護肝細胞膜。鄭于珠［9］回顧分析94例化療后出現不同程度肝功能損害的腫瘤患者給予多烯磷脂酰膽堿治療，結果顯示，谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平均有不同程度的降低，且未觀察到嚴重的不良反應。異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。異甘草酸鎂治療抗腫瘤藥物引起的急性藥物性肝損傷的Ⅲ期臨床試驗中顯示，異甘草酸鎂治療1周時的總有效率即達91.43%，且血清ALT和AST水平均在1周時就出現明顯降低，治療2周時的ALT和AST復常率均顯著優于硫普羅寧組，差異均有統計學意義(P＜0.05)［10］。雙環醇為聯苯結構衍生物，近期研究表明，雙環醇可通過清除自由基，調節機體自由基清除系統，保護線粒體功能，調節脂質代謝等保護機制起到防治化學性肝損傷的作用［11］。苦參素氯化鈉能降低乙型肝炎病毒(HBV)感染血清HBV-DNA水平。

藥師認為，多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、雙環醇護肝、降酶治療是可行的，但聯合用藥太多，建議住院期間可以選擇多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂靜脈滴注快速降酶、保肝，肝功能明顯恢復后可以改為口服雙環醇、甘草酸二銨膠囊出院治療。研究［9］表明使用異甘草酸鎂聯合多烯磷脂酰膽堿治療藥物性肝損害，ALT、AST、TBIL水平下降程度較單用多烯磷脂酰膽堿更加明顯，且緩解率更高，同時安全性亦較好。苦參素氯化鈉用于治療乙型肝炎病毒(HBV)感染，而該患者考慮為藥物性肝損傷，無使用適應證，建議停用。醫師采納藥師建議僅使用多烯磷脂酰膽堿和異甘草酸鎂保肝治療。治療6 d后復查肝功能較前明顯好轉。

3.3 藥學監護 異甘草酸鎂注射液說明書建議使用10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，而該患者使用了5%葡萄糖注射液為溶媒，藥師對其溶劑問題查找相關文獻，發現異甘草酸鎂在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及5%葡萄糖氯化鈉注射液中5 h內外觀、pH值、紫外吸收光譜均無顯著變化，而不同直徑的不溶性微粒配伍后明顯增多，但5%葡萄糖注射液與10%葡萄糖注射液間微粒數無顯著性差異［12］。對于該患者選用了5%葡萄糖注射液藥師并未干預，而注重觀察藥物稀釋后有無不溶性微粒及監護患者在使用過程中的反應。另外，多烯磷脂酰膽堿不可用含電解質的溶液稀釋，應緩慢靜滴。

注意觀察用藥的不良反應:如過敏、消化道反應、皮疹、水鈉潴留等。每3～5天復查肝功能，若肝功能下降不明顯，應調整保肝藥物，并進一步完善相關檢查。

還應注意避免使用有肝損傷的藥物，在選擇抗腫瘤藥物時應盡量避免選擇氟尿嘧啶類藥物。雖然患者考慮為氟尿嘧啶類藥物引起的肝損傷可能性大，但亦不能排除奧沙利鉑、表柔吡星可能，故也應避免使用，可考慮選用紫杉類藥物、順鉑等。患者下一療程入院化療前應復查肝功能，在化療過程中還可選用還原性谷胱甘肽預防肝功能異常，但應注意還原性谷胱甘肽應在化療之后使用，避免其影響抗腫瘤藥物的療效。

4 結論與體會

本病例中，該患者出現肝功能異常，在醫生排除了其他原因后，藥師從藥物的角度提出了藥物性肝損傷的可能，并通過患者的既往用藥史，分析引起肝損的藥物，得到了醫生的認可，并對醫師使用的保肝藥物提出意見，得到了醫師的采納。這個病例說明，藥師應對患者的用藥史進行全面的了解，從而為臨床診斷和治療起到積極的作用。

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