前列腺癌術后輔助性及挽救性放射治療進展

曹倩倩 王俊杰

北京大學第三醫院腫瘤治療中心，北京100191

前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤之一，其在歐美國家人群中的發病率較高。2015年，美國約有220 800例新發前列腺癌[1]。隨著人口老齡化、生活環境及診斷水平等的變化，我國前列腺癌的發病率逐年增高[2]。前列腺癌局限性病變首選根治性前列腺切除術（radical prostatectomy，RP），約2/3的患者術后能夠獲得治愈，但高達1/3的患者于10年內復發[3-7]。術后復發的原因包括：①手術部位殘留亞臨床病灶，隨后出現前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平升高；②局部復發；③前列腺切除時存在的隱匿性轉移灶；④伴有不利病理因素：如切緣陽性、精囊受侵（seminal vesicle invasion，SVI）、前列腺腺外受侵（extraprostatic extension，EPE）及較高Gleason評分的患者[8-17]。

本文系統回顧了術后伴或不伴復發因素的患者接受放射治療的臨床證據及療效，并參考美國放射治療及腫瘤學會/美國泌尿協會（American Society of Therapeutic Radiology and Oncology/American Urological Association，ASTRO/AUA）指南[18]所推薦的內容，報道如下。

1 輔助性放療

輔助性放療（adjuvant radiotherapy，ART）的定義為：對術后伴有高危復發因素的患者實施放療，即在疾病復發體征出現之前（如無法檢測到的PSA值）針對不利的病理學特征進行放療。通常，放療在排尿控制恢復后開始。雖然性功能恢復可能需要1～2年的時間，但勃起功能恢復不是實施ART的必要條件。根據以往臨床經驗，術后首次PSA檢測可以在ART后4～6個月時實行[18]。

1.1 與單純RP相比

ASTRO/AUA指南中列舉了三項隨機對照試驗（其中兩項的隨訪時間超過10年）[19-21]，比較了具有不良病理學特征的患者實施ART與術后僅進行觀察的患者的相關數據，前者的生化無復發生存期（biochemical recurrence-free survival，bRFS）明顯改善。在Wiegel等[21]的研究中，所有入組患者RP后均檢測不到PSA，但沒有被評估局部復發情況。其余兩項隨機對照研究[19-20]顯示：與單純RP相比，聯合ART降低了患者的局部復發率；患者的臨床無復發生存期（定義為至發現臨床或影像復發或死亡的證據，但不包括生化復發的時間）獲得明顯改善；中位隨訪10.6年時，兩組患者的bRFS和局部復發率間的差異均獲得顯著的統計學意義[19-20]。其中，Bolla等[20]的研究顯示，中位隨訪10.6年時，聯合ART組患者的局部復發率為8.4%，而單純RP治療組患者的為17.3%。據推測，聯合ART治療組患者有效性較差的原因有兩個：一是聯合組患者的非前列腺癌死亡率高于單純RP組的（17.1%vs 12.3%）；二是單純RP組患者接受挽救性治療時的PSA水平較低。Thompson等報道，隨訪10.6年時，聯合ART組患者的局部復發率為8%，單純RP組為22%（p＜0.01）[19，22]；隨訪超過12年時，ART組的總生存率（74%vs 66%）及無轉移復發生存率（71%vs 61%，定義為任何原因導致的轉移或死亡）均明顯優于單純RP組[22-23]。

對于激素治療，Thompson等[19]報道，相比RP組患者，聯合ART組患者經激素治療后的無瘤生存情況獲得顯著改善，10年隨訪時的無瘤生存率為84%，而單純RP組僅為66%；Bolla等[20]報道，隨訪10年時，聯合ART組中21.8%的患者開始接受挽救性治療（包括挽救性放療或激素治療），而單純RP組為47.5%，差異具有統計學意義。

1.2 影響ART療效的因素

影響ART療效的因素包括：切緣是否陽性、SVI、EPE、Gleason評分及患者年齡。

前述三項研究得出，切緣陽性患者接受放療后的bRFS較未放療者有明顯的改善，放療患者的臨床無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）明顯改善[19-21]。對于切緣陰性的患者，Bolla等[20]指出放療并不能改善臨床RFS并且明顯降低總生存時間（overall survival，OS）；對于SVI患者，放療后bRFS明顯改善。然而，三項研究均未顯示放療能夠改善患者的臨床指標[19-21]。無SVI患者放療后bRFS好轉，但臨床RFS或OS并沒有改善；與SVI患者的結果類似，EPE陽性患者放療后bRFS明顯改善，但臨床RFS及OS同樣沒有明顯改善[20-21]。放療對EPE陰性患者bRFS、RFS及OS的影響與對EPE陽性患者的一致；Gleason評分2～6分的患者接受放療后bRFS明顯改善[20-21]，7～10分的患者接受放療后bRFS、臨床RFS明顯改善[19，21]；低于65歲患者放療后bRFS及臨床RFS明顯改善[20]。對65～69歲患者，放療可以明顯改善bRFS但是對臨床RFS無效。年齡≥70歲的患者，放療不但不能改善bRFS和臨床RFS，反而可能使OS惡化。不過，高齡患者OS惡化與放療的關系目前尚未明確。

總之，輔助治療的適應人群是高危患者，但要認識到它可能導致部分患者的過度治療。術后ART可能對伴有高危病理學因素的患者有益，但對于特定患者是否采用ART，最好是由多學科治療組及患者在充分考慮了病史、經濟情況及依從性等因素后共同做出最終的決定。

2 挽救性放療

挽救性放療（salvage radiotherapy，SRT）定義為：對前列腺瘤床、可能的周圍組織（包括淋巴結）、術后存在PSA復發但無遠處轉移證據的患者實施的放療。術后生化復發定義為：可測的PSA水平≥0.2μg/L（0.2 ng/ml）及再次確認的水平仍≥0.2μg/L。

2.1 與單純RP相比

目前，僅有很少研究入組RP術后PSA升高或局部復發患者對比了實施SRT治療與未給予進一步治療的臨床療效[24-25]。這些研究表明，相比RP治療，聯合SRT能夠改善患者的預后，但可能僅對伴有特定危險因素的患者有效。上述的三項試驗中有兩項顯示，對于PSA復發患者，聯合SRT較RP單獨治療的療效更好[18-19]。Boorjian等[24]的研究顯示：術后SRT可以減緩疾病進展，但對OS的改善無效；對于PSA倍增時間＜6個月的患者，SRT能明顯改善腫瘤特異生存率。

2.2 與ART相比

針對根治術后、復發證據出現之前的患者，是采取ART作為最佳治療措施，還是等到復發證據出現后給予SRT，這是臨床上目前最迫切需要解決的問題之一。據悉，ART或將部分不會復發的惡性腫瘤患者引入放療中，從而不可避免地使其暴露于放療所致的危險性、毒性及對生活質量的影響中；但如果選擇觀察等待，將SRT的應用限制在復發的患者治療中，將降低伴有高危因素患者的治療有效性且引起轉移性疾病的進展。

既往文獻分析了大量觀察性研究的療效結果，試圖解決基于PSA水平選擇ART或SRT的問題[13，24，26]；即，將術后未達PSA閾值、無復發證據而接受放療的患者歸類為ART患者，將接受放療時具有PSA復發或局部復發證據的患者歸類為SRT患者。綜合結果顯示，ART患者的療效普遍高于SRT患者。例如，在相似的術后隨訪期間，通常報道的ART患者的生化復發率及轉移復發率低于SRT患者；關于癌癥特異生存率及OS的報道較少[13，24，26]。但是，在沒有隨機試驗的情況下，ART療效更高的結論很難被得出，SRT方面的研究僅僅關注了復發患者，使其結果難與ART方面的結果進行直接比較。ART與SRT在許多方面均不同，任何因素都能混淆結果。這些不同包括：患者特點（如ART患者通常具有更不利的病理學特征）、放療計劃（如SRT經常采用較高的放療劑量）、定義不明、隨訪持續時間及其他主要因素。此外，大部分已發表的文獻結果均得自傳統的放療技術，新技術能否減小ART與SRT的差別尚不明確。因此，現存證據很難解決ART與SRT孰優孰劣的問題。

3 R P術后患者放療技術與計劃設計

文獻表明，與接受傳統放療技術相比，接受三維適形放療（3 dimentional conformal radiation therapy，3D-CRT）及調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）患者的治療相關不良反應發生率較低，且bRFS率和局部控制率（local control rate，LCR）較高[27]。

在觀察性研究中，放療劑量為50～78 Gy，大部分集中于60～70 Gy，SRT的劑量（中位值為65 Gy）高于ART（中位值為61 Gy）。盡管大量隨機試驗表明，局限性前列腺癌初始治療時采用局部推量能夠改善患者的bRFS；但術后最佳劑量尚不明確且也未見于前瞻性研究的報道。不過，臨床數據顯示劑量超過65 Gy仍能夠安全實施放療并能改善腫瘤控制率[1，28-30]。在前述的三項隨機試驗中[19-21]，大部分患者的放療劑量為60 Gy，低于大部分觀察性研究中的劑量。

在已報道的文獻中，64～65 Gy是術后需要接受的最小劑量，但最終劑量是由實施治療的臨床醫生決定的，他們對特定患者的功能狀態、病史及毒性耐受情況具有充分的認識[18]。目前，合適放療靶區及照射野的勾畫尚有爭議，觀察性研究的結果難以提供可靠證據明確ART及SRT的最佳劑量與計劃劑量，因此，現階段很難確定這些患者的最佳放療方案。

4 ARSTRO/AUAO指南[18]

2013年，美國泌尿協會教育與研究機構發布了前列腺癌術后ART及SRT治療指南，概述如下：①對于局限性前列腺癌RP術后的患者，應該告知預示癌癥復發的高危因素、不良反應及病理特征，它預示術后其他治療方式可能存在潛在價值，包括SVI、切緣陽性及伴有不利病理學因素的EPE患者；②與單純RP相比，聯合ART能夠降低PSA生化復發、局部復發及癌癥進展的程度，但聯合ART對后期可能存在的轉移及OS的改善效果不太明確；③對于術后存在上述不利病理學證據的患者，臨床醫生應該對其實施ART；④術后PSA升高是前列腺癌轉移或患者死亡的高危因素。遵循上述原則，臨床醫生應該重點關注下述情況：①在RP術后定期監測患者的PSA水平，以便在適當的情況下早期給予SRT；②生化復發的定義為術后PSA可檢測或絕對值增高，即其水平≥0.2μg/L及再次確認后仍≥0.2μg/L；③需要考慮對PSA復發患者重新分級；④對于術后無遠處轉移的患者，PSA升高或局部復發時應給予SRT；⑤對于PSA復發的患者，PSA值較低者接受放療的療效更高；⑥必須告知患者放療后泌尿系統、腸道、性功能的短期和長期不良反應及潛在的控制腫瘤復發的有效手段。

ARSTRO/AUA指南雖然為前列腺切除術后伴或不伴癌癥復發的患者及臨床醫生應用放射治療指引了方向，但其制定的過程也存在局限性，如：缺乏大量隨機對照研究數據的支持；對自PSA篩查、診斷和早期治療中獲益患者的臨床特點變化的關注不足；缺乏隨訪時間超過5年的研究數據；僅重點關注了患者有無生化復發的數據，而針對轉移、癌癥特異生存率和總生存率方面的信息較少；納入患者重視的生活質量研究較少（如排尿和勃起功能等）。指南中提及的策略及臨床路徑均來源于實證及共識推薦；對于特定患者，最有效的治療方案應由臨床醫生、患者、家屬及多學科協商后共同制定。隨著前列腺切除術后放療的應用及發展，為達到最佳臨床治療效果，指南推薦的治療策略應被及時修正。

5 未來的發展方向

局限性、高危前列腺癌患者治療的主要問題是確定腫瘤的實際邊界。改良的成像技術有助于決定合適的治療方式或改善現存的治療方式。清晰的腫瘤邊界有助于術中更好地保護神經組織或擴大放療范圍（如延伸到淋巴組），有助于將隱匿性遠處轉移疾病患者的全身治療改為局部治療（放療或手術）。對于ART或SRT，更好的影像技術能使病灶的部位更明確，如：對于傳統放療無法根除的較大復發灶，改進的MR成像與動態對比增強或MR波譜將明確病灶的局部復發位置，改善SRT的靶區勾畫及確定需要增加的輔助性治療（如雄激素阻斷療法）。

預后生物學標志物對前列腺癌輔助性治療至關重要[22]。在理想情況下，ART或SRT僅被用于最終結局可能不良的患者（如轉移或死于癌癥）。患者接受RP后，醫生能夠全面分析前列腺的血清學生物標志物及組織學生物標志物，而大量被陸續發現的新標志物可能與患者的預后有關。此外，這些生物標志物的檢測結果還能用于ART及SRT最佳受益人群的驗證。

ART或SRT均不足以控制疾病。盡管Thompson等[22]在研究早期即應用ART，結果顯示214例患者中僅20例發生轉移，但系統治療或聯合療法可以進一步改善療效。另外，對于接受ART或SRT的高危患者，如何改善生活質量及如何比較與權衡治療對生活質量的影響仍不明確。因為大多數患者的年齡較大，死于其他原因的概率遠遠超過疾病進展或并發癥，所以合并癥影響治療決策的選擇是貫穿前列腺癌治療始終的一個重要問題。對疾病復發、進展及生存期的預測增加了輔助性或挽救性治療的可選性。此外，針對更可能發生放療不良反應的患者，相關預測更有助于放療患者的遴選。

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