適形調強放療在宮頸癌治療中的研究進展

李儼 孔令玲

安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤放療科，合肥230022

放射治療在中晚期宮頸癌的治療中占有極其重要的地位，但傳統全盆腔照射野內常包括膀胱、直腸、小腸、骨盆等正常組織，易導致各種并發癥，使患者的生活質量下降，甚至出現嚴重的危及生命的并發癥[1]。已有多項研究表明，近年來應用于臨床的IMRT，無論是在靶區適形度還是在正常組織的保護中均較常規放療有明顯的優勢[2-5]。但由于內部器官運動和腫瘤體積變化，及定位、擺位的誤差，IMRT的應用仍是一個需要積極研究的領域[6-9]。目前的研究多集中在IMRT的優勢、技術優化，以及IMRT與腔內照射的結合等方面，本文總結近年來IMRT在宮頸癌中的研究進展。

1 IMRTI在宮頸癌治療中的優勢

IMRT已經成為某些疾病的標準治療手段，如頭頸部腫瘤和前列腺癌，其在治療宮頸癌方面的價值也逐漸被得到公認。

1.1 盆腔IMRT在改善療效方面的作用

1.1..11術后輔助放療和術前新輔助放療 IMRT在宮頸癌術后輔助放療方面有很大的優勢。Chen等[10]納入54例有高危因素的早期宮頸癌患者，所有的患者術后均接受了輔助IMRT和順鉑同步化療，結果提示療效較為確切，患者的3年總生存率和無疾病進展生存率分別為98%和78%。另有一項對術后有中、高危因素的宮頸癌患者進行輔助IMRT和同步化療的研究結果顯示，患者的3年OS和DFS分別為94%和91%[11]。亦有類似的研究數據表明，術后接受IMRT患者的4年無疾病進展生存率和總生存率分別為80%和81%[12]。這些結果均提示，使用IMRT的患者術后療效明顯優于不使用IMRT的患者。

宮頸癌患者術前并不進行常規放療，但Simeovona等[13]研究了1例由于重度血小板減少無法進行同步放化療亦無法進行手術的宮頸癌患者，并為該患者設定了一個最大限度的保護骨髓的IMRT計劃，給予放射劑量達45 Gy后3天重新開始外照射治療，并將劑量追加至50.4 Gy，復查患者血常規顯示血小板計數仍減少，但維持在穩定水平。放療4周后，MRI顯示腫瘤體積縮小30%。給予新鮮冰凍血漿輸注后進行子宮切除術，治療后6個月內未出現復發或晚期毒性反應。表明術前輔助IMRT可為部分難治性患者帶來手術機會，IMRT可在不增加正常組織毒性的前提下提高腫瘤的照射劑量，潛在提高宮頸癌患者的總體治療效果。

1.1..22根治性放療 IMRT在根治性放療中的作用還在研究中，其中多數研究屬于回顧性分析。Kidd等[3]進行了一項大樣本前瞻性研究，納入135例接受IMRT和腔內治療的宮頸癌患者，結果顯示在22個月的中位隨訪時間內，患者的總生存率和無疾病進展生存率分別為93%和67%，接受IMRT和腔內治療的患者生存率較使用三維適形放療的患者有所提高。另外，Gao等[14]比較了94例接受IMRT和124例接受常規放療的晚期宮頸癌患者，結果顯示IMRT可以降低不良反應發生率，改善患者的生活質量，但對5年生存率并無明顯提高。隨著IMRT在宮頸癌根治性放療中的進一步應用，將會有更多關于IMRT在安全性、降低不良反應和療效方面的研究開展起來，PET/CT和MRI圖像融合等新技術在靶區和危及器官（organ at risk，OAR）劃定中的應用研究將有望獲得更好的臨床療效[15-16]。

1.2 盆腔IMRT在減少各種急慢性并發癥方面的作用

自IMRT應用于宮頸癌的治療開始，已有多項研究表明無論是在根治性放療還是在術后輔助放療中，IMRT均有助于減少消化系統、血液系統毒性及晚期胃腸道和泌尿系統并發癥[2,4,17-21]；Gandhi等[22]納入22例接受全盆腔常規放療和22例接受全盆腔IMRT的晚期局部宮頸癌患者，結果表明接受IMRT的患者較接受常規放療的患者急、慢性胃腸道毒性的發生率減少。Hui等[23]的研究認為IMRT可降低高劑量區的骨髓受照體積，降低急性血液系統毒性的發生率和嚴重程度。

另一方面，比較宮頸癌IMRT和常規放療后骨盆骨折、股骨頭壞死、骨髓炎等骨盆并發癥方面的大樣本研究結果提示，接受IMRT的患者骨盆并發癥較低[24]。但是此類研究大多數為回顧性研究，得出的結論較為有限，近期一項全國多中心研究比較了宮頸癌患者接受三維適形放射治療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）和IMRT同步放化療后的血液學毒性。目前為止的研究結果表明IMRT較3DCRT減少了骨髓受照體積，但是并沒有觀察到這兩種技術在急慢性血液學毒性方面的差異，仍需要進一步的研究來證實這些結果[25]。臨床上各種并發癥的改善得益于對OAR的劑量限制，這就要求學者們在實際IMRT計劃過程中注意根據每例患者的情況具體考慮，抓住主要矛盾來權衡對危及器官的保護并保證靶區覆蓋率。

1.3 盆腔延伸野調強放療在治療宮頸癌患者中的應用

對于腹主動脈旁淋巴結轉移的晚期宮頸癌患者，初治采用盆腔延伸野普通放療時需用低劑量保護雙腎和脊髓，因而影響了姑息治療的療效，所以有必要采用盆腔延伸野調強放療（extendedfield IMRT，EF-IMRT）提高靶區照射劑量，同時保護正常組織及減少相關并發癥[26]。Vargo等[27]報道了并發盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移的宮頸癌患者61例，采用常規分割照射。臨床靶區（clinical target volume，CTV）劑量為 45 Gy，轉移淋巴結同步加量至55 Gy，結果77%的患者臨床及影像學檢查療效評估佳，隨訪期內僅3例患者出現區域淋巴結轉移復發。表明EF-IMRT可有效根治轉移淋巴結病灶，降低局部復發率，并將晚期并發癥控制在可以接受的范圍內。Zhang等[28]近期進行了一項回顧性研究，納入45例接受EF-IMRT和同步順鉑化療的ⅠB2～ⅢB期宮頸癌患者，該研究對患者的急性和晚期毒性反應進行評分，結果表明順鉑化療聯合EF-IMRT較為安全，出現的急性和晚期毒性反應可以接受，同時有關數據顯示EFIMRT可能保護卵巢移位年輕患者的內分泌功能。另有多項研究顯示出EF-IMRT應用在淋巴結陽性宮頸癌患者的劑量學、腫瘤局部控制率、總生存率和不良反應等方面的優勢[29-31]。

2 IMRT應用于宮頸癌治療中的問題及應對策略

目前，公認IMRT在降低后期毒性和增加靶區劑量上優勢明顯，但鑒于調強放射治療計劃靶區（planning target volume，PTV）周圍陡峭的劑量梯度，在治療過程中微小的器官內部運動，可能導致靶區劑量損失和危及器官進入不必要的高劑量區。目前面臨的重要問題之一是：考慮器官運動的程度和模式，以及在實施IMRT前研究潛在的影像引導放療的解決方案。另外，治療過程中腫瘤明顯縮小可能導致腫瘤照射劑量不足或正常組織的劑量過高。Jadon等[32]檢索了多個數據庫的相關文獻并進行了分析，結果表明在宮頸癌放療靶區中子宮運動大于宮頸，且不同患者的器官運動模式有顯著差異，靶區的位移從5～40 mm不等，常規的CTV到PTV的外放可能過大而使PTV內包含不必要的OAR。針對這一問題，可能的解決方案包括：在不同的方向上采取不同的外放距離，個體化的PTV外放和自適應圖像引導放射治療技術也被建議用來確保靶區覆蓋率的同時提高OAR的保護。一項在劑量學方面的研究表明，每天自適應修正（margin-of-the-day，MoD）的調強放療計劃比使用臨床常規推薦的靶區外放提供了更高的治療準確性。首先在治療前進行多次CT掃描，形成由不同外放距離組成的個性化IMRT計劃庫，在線自適應計劃即在分次放療時從中選擇最適合的MoD計劃，劑量學分析顯示該法在不影響對直腸、膀胱和小腸保護的前提下，在靶區覆蓋率上呈現出顯著的優勢[33]。Oh等[34]的研究認為MRI軟組織圖像引導的離線自適應放療明顯改善了靶區覆蓋率，雖然這些方法目前被證明有效，但在應用到臨床之前仍需大量研究論證。

另外，宮頸癌IMRT仍然存在其他潛在的缺陷，如，IMRT對靶區劃定的準確性更高，這就需要更加精確的定位和擺位。因此，要提高技術人員的操作水平，盡可能減少定位和擺位誤差。

3 IMRT和腔內照射結合治療宮頸癌的重要性

3.1 同步加量技術應用于宮頸癌放療需謹慎

IMRT出現后，有些學者提出使用同步加量技術（simultaneous integrated boost，SIB）瞄準腫瘤，以期得到更強的腫瘤殺傷作用，甚至用來替代近距離放射治療。然而，在整個治療過程中器官生理運動和腫瘤的迅速消退可能會大大減少這種方法的優勢。Herrera等[35]進行了一項使用SIB治療10例宮頸癌患者的回顧性研究，結果表明在器官運動和腫瘤消退的影響下，治療期間同步加量的臨床靶區出現了較大的偏差，2例患者接受的實際照射劑量＜95%處方劑量，同時觀察到OAR接受到更高劑量的現象。多元回歸分析表明，同步加量的CTV劑量減少和OAR劑量的增加之間有顯著的相互作用。由此可見，不能忽視同步加量的CTV在同步放化療期間會發生退縮和運動位移，導致實際接受的治療劑量低于預期值，OAR有不可預測的變化并接受到更高的劑量，盲目使用不做頻繁調整的同步加量技術治療計劃使宮頸癌患者承受了不可預測的風險，因此，宮頸癌腫瘤原發灶的治療仍需以腔內照射為主。

3.2 不推薦在宮頸癌根治性放療后程加量中單獨應用IMRT IMRT

2007年Malhotra報道了IMRT可以模擬出腔內后裝梨形高劑量區分布，從此開始了IMRT在后程加量中的相關研究。近年來，一些研究認為這兩種技術可以相媲美。Mazeron等[36]認為需謹慎看待這些結果，不應掩蓋在近距離放射治療上使用三維成像和優化的最新進展。Assenholt等[37]比較了腔內治療、腔內+IMRT和單純IMRT在后程推量中的劑量分布情況，發現單純IMRT組60 Gy劑量的照射體積明顯高于其他組，由此認為可以根據個體的腫瘤形狀及位置選擇腔內后裝+組織間插植技術或腔內后裝+IMRT進行推量治療，但不推薦單獨使用IMRT進行后程推量治療。另一項比較宮頸癌術后不同盆腔放療方法的研究得出相似的結論，在全盆腔放療后給予高劑量后裝治療和IMRT兩種方法的劑量分布，結果表明在靶區覆蓋率相當的情況下，腔內治療的OAR劑量明顯更低[38]。可見在宮頸癌的加量技術中調強的治療效果遜于后裝治療。

3.3 盆腔IMRT聯合圖像引導近距離放射治療有望改善宮頸癌的預后

近期Tharavichitkul等[39]進行了一項圖像引導近距離放射治療（image-guided brachytherapy，IGBT）聯合盆腔IMRT治療局部晚期宮頸癌的前瞻性研究，先給予15例患者WP-IMRT，CTV的處方劑量為45 Gy，高風險臨床靶區（high-risk clinical target volume，HR-CTV）給予計算機斷層掃描引導的IGBT，分4次完成，每次靶區劑量為7 Gy。結果在14個月的中位隨訪時間里，患者的局部控制率、無轉移生存率和總生存率分別為93%、100%和93%。沒有觀察到3～4級急性和晚期毒性反應。表明IMRT聯合IGBT可以改善腫瘤靶區的劑量分布及避免危及器官受過量照射，有良好的局部控制和較低的毒性反應發生率。

4 展望

目前IMRT已廣泛應用于宮頸癌的治療，高精度立體定向IMRT技術及自適應調強放射治療，三維優化圖像引導的近距離放射治療等的綜合應用在宮頸癌的治療中表現出獨特的優勢[40-42]，但是仍存在較多問題需要解決。相信隨著放射治療計劃實施過程的多方優化及更多的研究成果發表，IMRT治療宮頸癌將有更為廣闊的應用前景。

［1］Loiselle C,Koh WJ.The emerging use of IMRT for treatment of cervical cancer[J].J Nail Compr Canc Netw,2010,8(12):1425-1434.

［2］Chen LA,Kim J,Boucher K,et al.Toxicity and cost-ef-fectiveness analysis of intensity modulated radiation therapy versus 3-dimensional conformal radiation therapy for postoperative treatment of gynecologic cancers[J].Gynecol Oncol,2015,136(3):521-528.

［3］Kidd EA,Siegel BA,Dehdashti F,et al.Clinical outcomes of definitive intensity-modulated radiation therapy with fluorodeoxyglucose-positron emission tomography simulation in patients with locally advanced cervical cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,77(4):1085-1091.

［4］Klopp AH,Moughan J,Portelance L,et al.Hematologic Toxicity on RTOG 0418:a phase II study of post-operative IMRT for gynecologic cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(3):S121.

［5］Jiang J,Zhang L,Liao S,et al.Dosimetric study of postoperative 3-dimensional conformal radiotherapy and coplanar decile intensity-modulated radiotherapy for cervical cancer[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2012,32(8):1201-1205.

［6］Haripotepornkul NH,Nath SK,Scanderbeg D,et al.Evaluation of intra-and inter-fraction movement of the cervix during intensity modulated radiation therapy[J].Radiother Oncol,2011,98(3):347-351.

［7］Harris EE,Latifi K,Rusthoven C,et al.Assessment of organ motion in postoperative endometrial and cervical cancer patients treated with intensity-modulated radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(4):645-650.

［8］Gordon JJ,Weiss E,Abayomi OK,et al.The effect of uterine motion and uterine margins on target and normal tissue doses in intensity modulated radiation therapy of cervical cancer[J].Phys Med Biol,2011,56(10):2887-2901.

［9］Jhingran A,Salehour M,Sam M,et al.Vaginal motion and bladder and rectal volumes during pelvic intensitymodulated radiation therapy after hysterectomy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(1):256-262.

［10］Chen MF,Tseng CJ,Tseng CC,et al.Adjuvant concurrent chemoradiotherapy with intensity-modulated pelvic radiotherapy after surgery for high-risk,early stage cervical cancer patients[J].Cancer J,2008,14(3):200-206.

［11］Folkert MR,Shih KK,Abu-Rustum NR,et al.Postoperative pelvic intensity-modulated radiotherapy and concurrent chemotherapy in intermediate-and high-risk cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2013,128(2):288-293.

［12］Peters WA,Liu PY,Barrett RJ,et al.Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix[J].J Clin Oncol,2000,18(8):1606-1613.

［13］Simeonova A,Abo-Madyan Y,Str?bel P,et al.Bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy(IMRT)for neo-adjuvant therapy of inoperable cervical cancer in a patient with severe thrombocytopenia[J].Onkologie,2010,33(4):189-192.

［14］[Gao K,Ding L,Li L.Analysis of clinical efficacy of intensity-modulated radiation therapy and the prognosis factors in advanced cervical cancer[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2014,49(1):30-35.

［15］Lazzari R,Cecconi A,Jereczek-Fossa BA,et al.The role of[(18)F]FDG-PET/CT in staging and treatment planning for volumetric modulated Rapidarc radiotherapy in cervical cancer:experience of the European Institute of Oncology,Milan,Italy[J].Ecancermedicalscience,2014,8:405.

［16］Cihoric N,Tapia C,Kruger K,et al.IMRT with 18FDGPETCT based simultaneous integrated boost for treatment of nodal positive cervical cancer[J].Radiat Oncol,2014,9:83.

［17］Du XL,Tao J,Sheng XG,et al.Intensity-modulated radiation therapy for advanced cervical cancer:a comparison of dosimetric and clinical outcomes with conventional radiotherapy[J].Gynecol Oncol,2012,125(1):151-157.

［18］Chen CC,Lin JC,Jan JS,et al.Definitive intensitymodulated radiation therapy with concurrent chemotherapy for patients with locally advanced cervical cancer[J].Gynecol Oncol,201.2(1):9-13.

［19］Hasselle MD,Rose BS,Kochanski JD,et al.Clinical outcomes of intensity-modulated pelvic radiation therapy for carcinoma of the cervix[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,80(5):1436-1445.

［20］Rose BS,Liang Y,Lau SK,et al.Correlation between radiation dose to18F-FDG-PET defined active bone marrow subregions and acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(4):1185-1191.

［21］Portelance L,Moughan J,Jhingran A,et al.A phase II multi-institutional study of postoperative pelvic intensity modulated radiation therapy(IMRT)with weekly cisplatin in patients with cervical carcinoma:two year efficacy results of RTOG 0418[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(2):S3.

［22］Gandhi AK,Sharma DN,Rath GK,et al.Early clinical outcomes and toxicity of intensity modulated versus conventional pelvic radiation therapy for locally advanced cervix carcinoma:a prospective randomized study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,87(3):542-548.

［23］Hui B,Zhang Y,Shi F,et al.Association between bone marrow dosimetric parameters and acute hematologic toxicity in cervical cancer patients undergoing concur-rent chemoradiotherapy:comparison of three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiation therapy[J].Int J Gynecol Cancer,2014,24(9):1648-1652.

［24］Ioffe YJ,Hillen TJ,Zhou G,et al.Postradiation damage to the pelvic girdle in cervical cancer patients:is intensity-modulated radiation therapy safer than conventional radiation?[J].Int J Gynecol Cancer,2014,24(4):806-812.

［25］Erpolat OP,Alco G,Caglar HB,et al.Comparison of hematologic toxicity between 3DCRT and IMRT planning in cervical cancer patients after concurrent chemoradiotherapy:a national multi-center study[J].Eut J Gynaecol Oncol,2014,35(1):62-66.

［26］Poorvu PD,Sadow CA,Townamchai K,et al.Duodenal and other gastrointestinal toxicity in cervical and endometrial cancer treated with extended-field intensity modulated radiation therapy to paraaortic lymph nodes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,85(5):1262-1268.

［27］Vargo JA,Kim H,Choi S,et al.Extended field intensity modulated radiation therapy with concomitant boost for lymph node-positive cervical cancer:analysis of regional control and recurrence patterns in the positron emission tomography/computed tomography era[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014,90(5):1091-1098.

［28］Zhang G,He F,Fu C,et al.Definitive extended field intensity-modulated radiotherapy and concurrent cisplatin chemosensitization in the treatment of IB2-IIIB cervical cancer[J].JGynecol Oncol,2014,25(1):14-21.

［29］Mutic S,Malyapa RS,Grigsby PW,et al.PET-guided IMRT for cervical carcinoma with positive para-aortic lymph nodes-a dose-escalation treatment planning study.Int J Radiat Oncol Biol Phys[J].2003,55(1):28-35.

［30］Ke GH,Huang X,Huang XW,et al.Extended-field intensity modulated radiation therapy and intra-cavitary brachytherapy combined with chemotherapy for stage Ib1-IVa cervical cancer with positive para-aortic lymph nodes[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2013,48(9):649-653.

［31］Jung J,Patk G,Kim YS.Definitive extended-field intensity-modulated radiotherapy with chemotherapy for cervical cancer with para-aortic nodal metastasis[J].Anticancer Res,2014,34(8):4361-4366.

［32］Jadon R,Pembroke CA,Hanna CL,et al.A Systematic Review of Organ Motion and Image-guided Strategies in External Beam Radiotherapy for Cervical Cancer[J].Clin Oncol,2014,26(4):185-196.

［33］Ahmad R,Bondar L,Voet P,et al.A margin-of-the-day online adaptive intensity-modulated radiotherapy strategy for cervical cancer provides superior treatment accuracy compared to clinically recommended margins:a dosimetric evaluation[J].Acta Oncol,2013,52(7):1430-1436.

［34］Oh S,Stewart J,Moseley J,et al.Hybrid adaptive radiotherapy with on-line MRI in cervix cancer IMRT[J].Radiother Oncol,2014,110(2):323-328.

［35］Herrera FG,Callaway S,Delikgoz-Soykut E,et al.Retrospective feasibility study of simultaneous integrated boost in cervical cancer using tomotherapy:the impact of organ motion and tumor regression[J].Radiat Oncol,2013,8:5.

［36］Mazeron R,Gilmore J,Khodari W,et al.Locally advanced cervical cancer:should intensity-modulated radiotherapy replace brachytherapy?[J].Cancer Radiother,2011,15(6-7):477-483.

［37］Assenholt MS,Petersen JB,Nielsen SK,et al.A dose planning study on applicator guided stereotactic IMRT boost in combination with 3D MRI based brachytherapy in locally advanced cervical cancer[J].Acta Oncol,2008,47(7):1337-1343.

［38］Khosla D,Patel FD,Oinam AS,et al.Dosimetric comparison of vaginal vault ovoid brachytherapy versus intensity-modulated radiation therapy plans in postoperative patients of cervical carcinoma following whole pelvic radiotherapy[J].J Cancer Res Ther,2014,10(1):153-158.

［39］Tharavichitkul E,Wanwilairat S,Chakrabandhu S,et al.Image-guided brachytherapy(IGBT)combined with whole pelvic intensity-modulated radiotherapy(WPIMRT)for locally advanced cervical cancer:a prospective study from Chiang Mai University Hospital,Thailand[J].J Contemp Brachytherapy,2013,5(1):10-16.

［40］Lindegaard JC,Fokdal LU,Nielsen SK,et al.MRI-guided adaptive radiotherapy in locally advanced cervical cancer from a Nordic perspective[J].Acta Oncol,2013,52(7):1510-1519.

［41］Assenholt MS,Vestergaard A,Kallehauge JF,et al.Proof of principle:applicator-guided stereotactic IMRT boost in combination with 3D MRI-based brachytherapy in locally advanced cervical cancer[J].Brachytherapy,2014,13(4):361-368.

［42］Dyk P,Jiang N,Sun B,et al.Cervical gross tumor volume dose predicts local control using magnetic resonance imaging/diffusion-weighted imaging-guided highdose-rate and positron emission tomography/tomputed tomography-guided intensity modulated radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014,90(4):794-801.