西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌11例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許晶 陳鳳霞 孫茜 唐林 陳魏巍 張群管曉翔

南京南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京210002

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，主要發(fā)生在膀胱、前列腺、輸尿管、腎盂、腎盞等部位。其中膀胱最常見，腎實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)為主的尿路上皮癌臨床罕見[1]，且與腎腫瘤、炎癥占位鑒別困難，易出現(xiàn)診治的貽誤。本例腎實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)型尿路上皮癌患者發(fā)病后即出現(xiàn)皮下、肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移，靶向聯(lián)合化療取得較好的療效，現(xiàn)將診治情況報(bào)告如下：

1 病例資料

患者男性，57歲，2010年5月7日因胃鏡發(fā)現(xiàn)“食管中段癌”行“食管癌根治術(shù)”，術(shù)后病理示：食管中分化鱗狀細(xì)胞癌，浸潤(rùn)至外膜，上下切緣未見癌，食管旁淋巴結(jié)（3/12）見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后于外院共行2周期紫杉醇+順鉑（TP方案）化療，期間于2010年6月24日起行縱隔腫大淋巴結(jié)適型調(diào)強(qiáng)放療：DT 64 Gy/32 fx，肺V5高臨床預(yù)防區(qū)放療：DT 46.8 Gy/26 fx。期間病情穩(wěn)定。2014年2月無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰酸不適，于外院行“左腎穿刺術(shù)”，穿刺病理考慮惡性腫瘤可能。2014年03月13日于外院行“左腎根治性切除術(shù)”，術(shù)后病理示：左腎浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮癌，侵犯腎實(shí)質(zhì)，腫瘤貼近腎包膜，輸尿管切緣陰性，腎盂（－），血管切緣（－），腎周脂肪（－），腎門周圍未見淋巴結(jié)。免疫組化示：EMA（+），Vimentin（－），高分子CK（+），CK20（－），P53（－），低分子CK（+），CK7（－），Ki67+（40%）。術(shù)后行4周期吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療。2014年6月患者發(fā)現(xiàn)左側(cè)腰背部穿刺活檢處有一腫物，于外院活檢病理示：轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。2014年7月23日外院PET-CT檢查示：雙肺上葉間段轉(zhuǎn)移及左側(cè)背部（第一腰椎水平）皮下轉(zhuǎn)移。2014年8月患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，伴肩背部疼痛逐漸加重。就診于我科，經(jīng)評(píng)估建議其行肺穿刺活檢明確病理來源，但患者因經(jīng)針道轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)拒絕穿刺。2014年9月18日予以2周期長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合雷替曲塞方案化療，具體方案為：長(zhǎng)春瑞濱40 mg/d靜脈滴注，第1天、第8天；雷替曲塞4 mg/d靜脈滴注，第1天；3周為一個(gè)周期。2014年10月27日復(fù)查胸部CT提示肺部轉(zhuǎn)移灶增大（圖1 A）。并且左側(cè)腰背部腫塊亦增大，經(jīng)評(píng)估為病情進(jìn)展。2014年10月28日至2014年11月1日行左側(cè)背部腫塊射波刀治療：DT 60 Gy/5 fx。于2014年11月7日開始西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇治療，具體方案為：西妥昔單抗600 mg靜脈滴注，第1周；第2周開始400 mg靜脈滴注，1/周；紫杉醇120 mg靜脈滴注，1/周；每4周為1個(gè)周期?；熐敖o予預(yù)防性止吐和保肝治療。化療結(jié)束后及時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）預(yù)防白細(xì)胞減少?；熀蠡颊呷猿霈F(xiàn)了2～3級(jí)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，給予G-CSF治療后恢復(fù)正常。使用西妥昔單抗后患者出現(xiàn)2～3度皮疹。2個(gè)周期后，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶縮小，腰背部腫塊亦縮?。▓D1 B）。2015年6月患者右肺病灶稍進(jìn)展，主訴右側(cè)胸壁局部疼痛，給予右肺轉(zhuǎn)移灶局部射波刀治療：50 Gy/5 fx。目前已用此方案治療8個(gè)周期（圖1 C），隨訪至2015年8月，病情仍穩(wěn)定。

2 討論

尿路上皮癌是一組起源于尿路上皮的異質(zhì)性腫瘤，不同部位的尿路上皮癌發(fā)病率不同，其生物學(xué)特性和預(yù)后也存在很大差異。UC好發(fā)于中老年人，男性多見，男女比例約為3∶l[2]。肉眼血尿是尿路上皮癌的最常見癥狀，多呈間歇性，無痛性全程血尿，可伴有血塊。還可表現(xiàn)為腰部疼痛或腎區(qū)腫塊。腎實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)性尿路上皮癌臨床和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，常誤診為腎實(shí)質(zhì)炎癥或腎實(shí)質(zhì)腫瘤，且此腫瘤往往分級(jí)較高，臨床病情進(jìn)展迅速，確診時(shí)已屬晚期，易發(fā)生局部浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。

由于浸潤(rùn)型尿路上皮癌缺乏特征性的癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，術(shù)前診斷困難。常規(guī)檢查手段如B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查均不能確診。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查是最傳統(tǒng)且侵襲性最小的檢查，但臨床實(shí)踐表明，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的上尿路腫瘤，細(xì)胞脫落相對(duì)較少，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性率較低[3]。輸尿管鏡優(yōu)點(diǎn)是可以直接觀察腎盂腔內(nèi)病變，可取活檢送病理檢查，確診率高；但缺點(diǎn)是有創(chuàng)，可能引起腫瘤隨尿路擴(kuò)散或沿穿刺通道種植轉(zhuǎn)移，此外輸尿管硬鏡在診斷腎盂腫瘤時(shí)操作難度較大，尤其是老年男性患者，輸尿管硬鏡難達(dá)腎盂高度，需慎重選擇[4]。腎實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)性尿路上皮癌確診仍然要依靠術(shù)后病理檢查，且可為后續(xù)輔助治療提供依據(jù)。腎實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)型尿路上皮癌的病理表現(xiàn)為：可見起源于腎盂的腫瘤呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)，與腎實(shí)質(zhì)邊界不清，顏色灰白，質(zhì)硬；易與典型腎癌的膨脹性生長(zhǎng)、邊界清楚且質(zhì)軟相鑒別。鏡下低級(jí)別尿路上皮癌表現(xiàn)為：乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭可有融合和分支；細(xì)胞核輕度不規(guī)則增大，核仁不明顯，分裂像少見。高級(jí)別表現(xiàn)為乳頭融合明顯，細(xì)胞呈實(shí)性片狀巢狀，伴間質(zhì)反應(yīng)及壞死，細(xì)胞極向消失排列紊亂；細(xì)胞核異型性明顯，核分裂常見。UroplakinⅢ是尿路上皮高度特異性的免疫輔助標(biāo)志物[5]，UC患者的EMA、CK20、CK7表達(dá)率也很高。本例患者手術(shù)病例組織免疫組化檢查顯示EMA陽性，證明是上皮來源，結(jié)合鏡下表現(xiàn)，確診為腎浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮癌。

尿路上皮癌屬于化療敏感性腫瘤，單藥的有效率在28%～42%[6]，主要化療藥物有順鉑、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西紫杉醇[7]和吉西他濱[8]，中位總生存期在8.4～12.5個(gè)月。一項(xiàng)以吉西他濱單藥或聯(lián)合順鉑（GC）方案的Ⅱ期臨床研究顯示該方案的有效率達(dá)24%～28%。Guline等報(bào)道了吉西他濱或吉西他濱加奧沙利鉑一線治療不宜采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究。結(jié)果提示對(duì)于不適合用順鉑聯(lián)合化療的進(jìn)展期尿路上皮癌患者，用奧沙利鉑代替順鉑并未顯出比單用吉西他濱更好的效果[9]。但對(duì)于一線化療失敗以及難治性晚期尿路上皮癌，尚缺乏有效的治療，沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。幾項(xiàng)早期的單藥方案的Ⅱ期臨床研究均未獲得理想療效，有效率僅為20%左右[10-12]。因此對(duì)于晚期尿路上皮癌的二線治療，單純化療不是首選的治療策略，化療聯(lián)合靶向治療、免疫治療聯(lián)合靶向治療可能會(huì)有所突破。但靶向藥物，如雷帕霉素抑制劑依維莫司、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑西妥昔單抗、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑貝伐單抗以及多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑索拉菲尼和舒尼替尼等，在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的應(yīng)用還處于臨床研究階段。

本例患者同時(shí)存在雙源癌，PET-CT提示同時(shí)出現(xiàn)雙肺肺部及左側(cè)腰背部皮下轉(zhuǎn)移。左側(cè)腰背部皮下腫塊穿刺病理提示：轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，考慮是左腎穿刺活檢針道轉(zhuǎn)移所致，患者因此拒絕肺部轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢明確病理來源。結(jié)合病史及影像學(xué)表現(xiàn)，考慮肺部轉(zhuǎn)移灶尿路上皮癌來源可能性大。因此，一線治療選用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合雷替曲塞的方案。2個(gè)周期后復(fù)查胸腹部CT評(píng)估，肺部轉(zhuǎn)移灶及左側(cè)背部腫塊均增大，考慮病情進(jìn)展。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，一項(xiàng)西妥昔單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇治療治療晚期膀胱尿路上皮癌的Ⅱ期臨床研究提示：雖然西妥昔單抗單藥抗尿路上皮癌活性有限，但聯(lián)合紫杉醇可以明顯增加抗瘤效果[13]。因此二線給予西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇的方案，同步左側(cè)腰背部腫塊射波刀治療。1個(gè)周期后復(fù)查胸腹部CT評(píng)估，肺部病灶縮小、左側(cè)腰背部腫塊縮小?，F(xiàn)已用此方案治療了4個(gè)周期，患者病情平穩(wěn)，評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定（SD），仍在定期治療中。

對(duì)于進(jìn)展期尿路上皮癌，無論是一線還是二線治療都一直是個(gè)難題，化療收效相對(duì)較慢。近年來，新的靶向藥物不斷問世。在靶向治療方面，盡管多項(xiàng)臨床研究在單藥治療上沒有明顯效果，但有些Ⅱ期臨床研究顯示靶向藥物與化療聯(lián)用可以提高療效，值得更進(jìn)一步地研究并在臨床上嘗試，以為患者帶來更大的生存獲益。

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