高強(qiáng)度聚焦超聲治療肝惡性腫瘤的研究進(jìn)展△

劉涵蔭 李雁

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海200071

肝癌作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，居全世界惡性腫瘤發(fā)病率第三位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年原發(fā)性肝癌新發(fā)病例數(shù)約為62.6萬(wàn)，其中約55%發(fā)生在中國(guó)[1]。手術(shù)切除及肝臟移植被認(rèn)為是可能治愈原發(fā)性肝癌的治療手段，但肝癌的發(fā)病十分隱匿，僅15%的患者可獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)，同時(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率很高，診治形勢(shì)嚴(yán)峻。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為無(wú)創(chuàng)、副作用小的新興超聲治療手段，目前被廣泛用于包括肝癌在內(nèi)的實(shí)體腫瘤姑息治療。本文現(xiàn)就HIFU治療中晚期肝臟惡性腫瘤作一綜述。

1 HIFU的治療原理

HIFU可依靠超聲發(fā)生器分散發(fā)射高能超聲波，在媒質(zhì)中傳播時(shí)有良好的組織穿透性，通過(guò)組織質(zhì)點(diǎn)的劇烈振動(dòng)、摩擦黏滯將一部分有序的聲波振動(dòng)機(jī)械能轉(zhuǎn)化為無(wú)序的分子熱運(yùn)動(dòng)能量。

1.1 HIFU對(duì)腫瘤組織的直接損傷

HIFU通過(guò)聚焦于局部腫瘤組織產(chǎn)生的瞬間高溫效應(yīng)、空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)來(lái)破壞腫瘤組織，屬于局部熱療范疇[2]。

相關(guān)研究表明，熱療對(duì)腫瘤組織的作用有別于藥物，而后者僅能阻斷腫瘤細(xì)胞活動(dòng)中的某個(gè)過(guò)程。熱療可以改變細(xì)胞新陳代謝的環(huán)境，使機(jī)體產(chǎn)生一系列的應(yīng)激反應(yīng)。HIFU能在幾秒鐘內(nèi)將靶組織的溫度迅速升高至65℃以上。外界熱刺激使腫瘤細(xì)胞發(fā)生蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞骨架形態(tài)損傷、細(xì)胞質(zhì)外溢，并最終導(dǎo)致細(xì)胞器功能的破壞[3]，引起不可逆的凝固性壞死和腫瘤細(xì)胞死亡。

HIFU所致的機(jī)械力可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生擠壓、膨脹交替的壓力，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生膨脹破裂。同時(shí)，HIFU具有空化效應(yīng)，使組織結(jié)構(gòu)在振動(dòng)作用下產(chǎn)生電離和自由基，進(jìn)而破壞細(xì)胞膜和生物大分子物質(zhì)[4]。

1.2 HIFU對(duì)腫瘤組織的間接損傷

HIFU是熱療治療手段，能影響局部腫瘤組織的微循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，并通過(guò)破壞局部血供來(lái)阻斷腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)供給。

1.2..11增強(qiáng)全身免疫 許多研究者認(rèn)為HIFU存在誘發(fā)全身免疫應(yīng)答的作用，主要包括NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞免疫效應(yīng)的增強(qiáng)及熱休克蛋白的表達(dá)。吳雙杰等[5]對(duì)65例晚期胰腺癌患者進(jìn)行HIFU治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者外周血T細(xì)胞及CD4+/CD8+比例均高于治療前（p＜0.05），說(shuō)明HIFU能有效提高機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，可轉(zhuǎn)變荷瘤機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)。Rosberger等[6]用HIFU治療脈絡(luò)膜黑色素瘤患者，發(fā)現(xiàn)2例患者在治療后復(fù)查的CD4+/CD8+比例轉(zhuǎn)為正常。

1.2..22異位效應(yīng) 相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)HIFU具有異位效應(yīng)：即在治療腫瘤原發(fā)病灶的同時(shí)，腫瘤轉(zhuǎn)移灶可隨之消失；或熱療治療轉(zhuǎn)移灶后，原發(fā)灶也消失。異位效應(yīng)的產(chǎn)生可能與如下因素相關(guān)。①實(shí)體腫瘤中心的乏氧細(xì)胞多，其熱敏感性高于正常組織細(xì)胞。高溫治療可破壞腫瘤細(xì)胞膜蛋白，同時(shí)滅活腫瘤細(xì)胞的染色體組蛋白，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞的合成。②高溫治療促進(jìn)白細(xì)胞介素-2和腫瘤壞死因子的生成，使腫瘤局部淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加[7]。③高溫治療可提高野生型p53基因的表達(dá)。惡性實(shí)體腫瘤屬細(xì)胞增殖、分化異常的疾病，也是細(xì)胞凋亡異常性疾病，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的侵襲、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等各環(huán)節(jié)均密切相關(guān)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，是阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要途徑[8]。Liu等[9]發(fā)現(xiàn)，低功率短時(shí)間的聚焦超聲刀治療能夠延緩局部腫瘤細(xì)胞的增殖，有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。④瞬態(tài)高溫加熱條件下應(yīng)激產(chǎn)生的熱休克蛋白，可通過(guò)呈遞特異性抗原給T淋巴細(xì)胞參與免疫調(diào)控，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫系統(tǒng)[10]。熱休克蛋白在細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)機(jī)制中也發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白能夠在FAS死亡受體途徑、JNK/SAPK途徑、Caspase途徑等多個(gè)水平發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[11]。⑤高溫條件可抑制RNA、DNA和蛋白質(zhì)的合成，主要是高溫對(duì)DNA復(fù)制、染色體分離和DNA修復(fù)中相關(guān)蛋白質(zhì)的抑制[12]。⑥在腫瘤組織中，癌細(xì)胞占50%，其余為血管和組織間隙。HIFU可破壞病灶內(nèi)新生微血管內(nèi)皮細(xì)胞層結(jié)構(gòu)，引起血流停滯，從而阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部發(fā)生繼發(fā)性缺血壞死[13]。

2 HIFU被用于治療原發(fā)性肝癌

2.1 HIFU單獨(dú)治療

臨床研究提示，對(duì)位于肋緣下或肝臟左葉的腫瘤，由于無(wú)肋骨及肺下界遮擋，超聲通道良好。迄今為止，國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)HIFU治療肝癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究報(bào)道，結(jié)果均提示HIFU安全有效，并能改善患者的生活質(zhì)量。李傳行等[14]應(yīng)用HIFU治療44例肝癌患者。結(jié)果顯示，患者的臨床緩解率為87.5%（28/32例），其中3例患者的少量腹水自行消失。吳陽(yáng)等[15]應(yīng)用HIFU治療118例失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不愿接受手術(shù)治療的肝臟腫瘤患者。結(jié)果顯示，HIFU治療后患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，提示HIFU安全可行；患者的臨床緩解率為54.5%（42/77例），59.4%（41/69例）的患者血清甲胎蛋白水平下降，術(shù)后影像學(xué)檢查提示治療區(qū)出現(xiàn)不同程度的組織壞死和血供減少。

2.2 HIFU聯(lián)合其他方法的治療

對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期肝癌患者，聯(lián)合多種治療手段可減毒增效、提高其總體治療獲益。HIFU具有可重復(fù)性、適形性等特點(diǎn)，適合與經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放化療、中醫(yī)藥等手段聯(lián)合。

22..2.1HI FU聯(lián)合TACETACE 美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）癌癥治療指南將TACE介入治療列為不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌的首選治療手段。TACE通過(guò)導(dǎo)管選擇性插入肝動(dòng)脈施以局部靶向藥物灌注，可直接阻斷腫瘤組織的血供，緩慢釋放的藥物使腫瘤發(fā)生缺血性壞死并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。TACE可與HIFU優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。考慮到肝癌組織的血供豐富，目前主張先行TACE后行HIFU。TACE栓塞血管切斷腫瘤血供、降低熱量丟失，且碘油沉淀有改變聲學(xué)環(huán)境的作用和定位作用；而HIFU的熱效應(yīng)增加了肝癌組織對(duì)化療藥物的攝取，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性[16]，且HIFU本身被認(rèn)為是一種可靠的化療增敏劑[17]。當(dāng)腫瘤組織局部溫度高于41.5℃時(shí)，腫瘤細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成均受抑制，腫瘤細(xì)胞生物膜的狀態(tài)也受影響[18]。

金成兵等[19]使用TACE聯(lián)合HIFU治療24例晚期肝癌患者。結(jié)果顯示，中位生存期為11.3個(gè)月；TACE聯(lián)合HIFU組患者的半年、1年生存率分別為80.4%和42.9%，TACE單獨(dú)治療組患者的則分別為13.2%和0，提示TACE聯(lián)合HIFU組患者的生存期明顯優(yōu)于TACE單獨(dú)治療組。李鵬等[20]將47例中晚期肝癌患者隨機(jī)分為兩組。試驗(yàn)組25例患者接受TACE聯(lián)合HIFU治療，對(duì)照組22例患者僅接受TACE治療，比較兩組患者治療前后的臨床癥狀、體征、CT/MRI變化及免疫功能水平。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后臨床癥狀緩解率分別為84.0%和63.6%（p＜0.05），試驗(yàn)組患者治療后CD3+、CD4+細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及CD4+/CD8+比值均較對(duì)照組患者顯著升高（p＜0.05）。肝癌具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血供，崔林等[21]將68例不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為兩組。觀察組患者先予TACE聯(lián)合經(jīng)皮穿刺靜脈化療栓塞（portal vein embolization，PVE）治療2～3個(gè)周期，然后再予HIFU治療；對(duì)照組患者予TACE聯(lián)合HIFU治療。結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的總有效率分別為71.9%和44.4%（p＜0.05），治療后兩組甲胎蛋白轉(zhuǎn)陰或滴度下降超過(guò)一半者分別為66.7%和37%（p＜0.05）；觀察組患者6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的生存率分別為76%、60%、40%和20%，對(duì)照組患者則分別為50%、33.3%、16.7%和2.8%。HIFU治療組患者的主要不良反應(yīng)為局部疼痛，未出現(xiàn)內(nèi)臟損傷和破裂出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合PVE治療可降低腫瘤負(fù)荷，增大腫瘤區(qū)聲阻抗差，提高聲吸收。

袁選舉等[22]采用HIFU聯(lián)合鴉膽子油乳、TACE治療35例肝癌患者，旨在觀察治療前及治療一個(gè)月后患者的臨床癥狀。結(jié)果顯示，患者的腹痛、腹脹均有不同程度的改善；其中21例甲胎蛋白陽(yáng)性患者中有8例患者經(jīng)治療后甲胎蛋白水平明顯下降；3～6個(gè)月后，肝臟CT/MRI評(píng)估腫瘤病變與正常肝組織面積比的隨診結(jié)果顯示治療后的比值為（23.7±4.1）%，小于治療前的（46.5±5.8）%，差異具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.01）。

2.2..2 2 HI FU聯(lián)合放療 近年來(lái)，三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）等精確放療技術(shù)在肝癌中的應(yīng)用頗廣。3DCRT可損傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致血管閉塞，幫助HIFU在靶區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)熱沉積以殺滅腫瘤組織；同時(shí)，HIFU也明顯降低3D-CRT治療中放射性肝炎的發(fā)生率。HIFU的高溫?zé)岑熜?yīng)具有非選擇性滅活組織的特點(diǎn)，既作用于耐受放療的腫瘤組織，也作用于腫瘤中央的乏血乏氧區(qū)域。王繼營(yíng)等[23]入組41例晚期肝癌患者，給予HIFU聯(lián)合3D-CRT治療，其中3D-CRT的中位劑量為52 Gy，治療4～5周，HIFU平均治療6次。結(jié)果顯示，總有效率為70.73%（完全緩解及部分緩解病例），患者的1年和2年生存率分別為75.6%（31/41例）和53.6.2/41例），中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為14.6個(gè)月；治療后，患者的疼痛癥狀及KPS評(píng)分情況均有改善。金成兵等[24]入組16例肝癌病灶放療后行HIFU治療的患者，旨在探討MRI評(píng)估HIFU治療放療后肝癌的早期療效的可行性。結(jié)果顯示，與HIFU治療前相比，HIFU治療2周后有57.9%的病灶存在T2WI信號(hào)減弱，63.2%的病灶存在T1WI信號(hào)增強(qiáng)，84.2%的病灶表現(xiàn)為腫瘤血液灌注現(xiàn)象消失。

2.2..3 3 HI FU聯(lián)合微泡造影劑 肝癌豐富的血流可降低靶組織區(qū)內(nèi)的熱沉積，同時(shí)，肋骨遮擋、呼吸起伏等因素導(dǎo)致靶點(diǎn)定位可能存在偏差。生物學(xué)焦域的存在限制了聲波強(qiáng)度的增強(qiáng)。Ferrara等[25]發(fā)現(xiàn)，利用微泡作為顯影劑，可加速升溫速度、提高超聲波在靶組織區(qū)域的聚集程度。同時(shí)，超聲激勵(lì)微泡“空化效應(yīng)”可介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染、栓塞腫瘤血管、增加細(xì)胞膜通透性、阻礙腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[26]。Gao等[27]發(fā)現(xiàn)，微泡增強(qiáng)的高壓振幅聚焦超聲可引起肝臟微血管破裂等急性微血管損傷。沙衛(wèi)紅等[28]使用全氟顯（白蛋白包裹的含全氟丙烷的氣體微泡）對(duì)兔VX2肝癌進(jìn)行HIFU治療，發(fā)現(xiàn)靶區(qū)域癌細(xì)胞胞質(zhì)空化泡增大且增多。研究者認(rèn)為，全氟顯對(duì)HIFU的這種增效機(jī)制可能與微泡破裂致空化作用的增強(qiáng)有關(guān)。

2.2..4 4 HI FU聯(lián)合PEI PEI經(jīng)皮肝穿刺瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）使腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞脫水、蛋白凝固，使腫瘤組織發(fā)生缺血、纖維化及壞死。但當(dāng)瘤體較大或結(jié)節(jié)數(shù)量較多時(shí)，由于肝腫瘤不均質(zhì)、纖維分隔阻斷了無(wú)水乙醇的彌散、肝癌血供豐富等原因，無(wú)水乙醇易被血流稀釋而降低療效。HIFU可以破壞間隔和血管，有利于無(wú)水乙醇的彌散，延緩無(wú)水乙醇在瘤體內(nèi)的停留時(shí)間，避免大劑量注射無(wú)水乙醇所致的肝實(shí)質(zhì)損傷。李佩希等[29]采用PEI治療83例HIFU治療后有肝癌殘留灶的患者，發(fā)現(xiàn)79例患者的臨床癥狀明顯改善；彩色多普勒超聲血流顯像隨訪發(fā)現(xiàn)所有患者治療區(qū)病灶的回聲增強(qiáng)，血供減少或消失，77例患者的病灶體積縮小。

2.2..5 5 HI FU聯(lián)合中醫(yī)藥 中醫(yī)學(xué)將原發(fā)性肝癌的發(fā)生歸因?yàn)楦螝獠皇妗嬍硟?nèi)傷、感受濕熱毒邪導(dǎo)致肝脾失和，氣血痰毒瘀于胸脅積聚成塊，屬“積聚”、“黃疸”、“脅痛”、“鼓脹”等范疇。張玉田等[30]利用中藥辨證施治配合HIFU治療中晚期原發(fā)性肝癌119例，其中中藥湯劑主要成分包括益氣固表、托毒生肌的黃芪和清熱燥濕的苦參。結(jié)果顯示，患者的臨床癥狀及肝功能等均得到明顯改善，臨床獲益率為62.92%，表明中藥辨證施治配合HIFU安全有效。

目前廣泛應(yīng)用于臨床的中藥提取注射劑，例如華蟾素、復(fù)方苦參、艾迪注射液（組成包括斑蝥、人參、黃芪、刺五加），具有益氣活血、解毒軟堅(jiān)、扶正培本的功效。馬春曦等[31]認(rèn)為，中晚期肝癌絕大部分屬于氣陰兩虛、疫毒蘊(yùn)結(jié)；HIFU聯(lián)合中藥艾迪注射液治療原發(fā)性肝癌后，患者的肝區(qū)疼痛、黃疸等癥狀明顯改善，T細(xì)胞亞群水平顯著提高（p＜0.01）；說(shuō)明HIFU聯(lián)合艾迪注射液不僅能有效消滅腫瘤細(xì)胞，且在增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫方面有協(xié)同作用。

3 HIFU被用于治療門靜脈癌栓

門靜脈癌栓（portal veintumor thrombus，PVTT）是肝癌細(xì)胞入侵門靜脈形成的栓子，由于門靜脈微環(huán)境利于肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，晚期肝癌患者PVTT發(fā)生率高達(dá)90%[32]。PVTT臨床上被分為孤立型、彌漫型和混合型，HIFU通過(guò)超聲監(jiān)控根據(jù)癌栓的類型以手動(dòng)點(diǎn)射法治療PVTT[33]。于龍等[34]對(duì)50例原發(fā)性肝癌合并PVTT患者行HIFU治療，發(fā)現(xiàn)癌栓均有不同程度地縮小，原本阻塞的門靜脈有血流充盈。

4 小結(jié)和展望

總體來(lái)說(shuō)，HIFU作為局部減瘤的姑息治療手段，主要適用于腫瘤無(wú)法手術(shù)切除的實(shí)體腫瘤患者，既能緩解疼痛，又可聯(lián)合其他治療一同起到減毒增效的作用，有助于提高患者的生活質(zhì)量，具有廣闊的應(yīng)用前景。有關(guān)HIFU在肝惡性腫瘤綜合治療領(lǐng)域的文獻(xiàn)報(bào)道提示，HIFU技術(shù)的療效確切，但其在臨床中的應(yīng)用尚處起步階段，其療效亟須相關(guān)的多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，并需建立完善的療效評(píng)價(jià)和安全監(jiān)測(cè)體系。此外，HIFU在臨床使用中還存在許多難題，例如超聲劑量、定位高清成像、靶區(qū)域溫度測(cè)定等技術(shù)仍有待突破。

［1］Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics,2002[J].CA Caner JClin,2005,55(2):74-108.

［2］Yang R,Reilly CR,Rescorla FJ,et al.High-intensity focused ultrasound in the treatment of experimental liver cancer[J].Arch Surg,1991,126(8):1002-1009.

［3］Hahn GM.Hyperthermia and cancer[C].1982,New York:Plenum PressⅫ,,1982:285.

［4］Hanajiri K,Maruyama T,Kaneko Y,et al.Microbubbleinduced increase in ablation of liver tumors by high-intensity focused ultrasound[J].Hepatol Res,2006,36(4):308-314.

［5］吳雙杰,蔡端,趙洪,等.高強(qiáng)度聚焦超聲治療晚期胰腺癌對(duì)機(jī)體免疫功能的影響[J].外科理論與實(shí)踐,2007,12(6):570-573.

［6］Rosberger DF,Coleman DJ,Silverman R,et al.Immunomodulation in choroidal melanoma:reversal of inverted CD4/CD8 ratios following treatment with ultrasonic hyperthermia[J].Biotechnol Ther,1994,5(1-2):59-68.

［7］Morita M,Kuwano H,Araki K,et al.Prognostic significance of lymphocyte infiltration following preoperative chemoradiotherapy and hyperthemia for esophageal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,49(5):1259-1266.

［8］Thompson CB.Apoptosis in the pathogenesis and treatment of diease[J].Science,1995,267(5203):1456-1462.

［9］Liu Y,Kon T,Li C,et al.High intensity focused ultrasound induced gene activation in solid tumors[J].J Acoust Soc Am,2006,120(1):492-501.

[10］鹿紅,陳龍邦.熱療在惡性腫瘤綜合治療中的作用[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2004,17(5):458-460.

［11］李征宇,趙霞,魏于全.熱休克蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)[J].中國(guó)科學(xué)C輯(生命科學(xué)),2004,34(1):6-13.

［12］Lepock,JR.Role of nuclear protein denaturation and aggregation in thermal radiosensitization[J].Int J Hyperthermia,2004,20(2):115-130.

［13］Kennedy JE,Ter Haar GR,Cranston D,et al.High intensity focused ultrasound:surgery of the future[J].Br JRadiol,2003,76(909):590-599.

［14］李傳行,徐國(guó)良,黎建軍,等.高強(qiáng)度聚焦超聲治療肝癌的近期療效分析[J].中華腫瘤雜志,2003,25(1):94-96.

［15］吳陽(yáng),宋天亮,李捷,等.高強(qiáng)度聚焦超聲治療肝臟腫瘤近期療效觀察[J].醫(yī)學(xué)論壇雜志,2013,34(7):23-25.

［16］Stein U,Jürchott K,Walther W,et a1.Hyperthermia-induced nuclear translocarion of transcription factor YB-1 leads to enhanced expression of multidrug resistancerelated ABC transporters[J].J Biol Chem,2001,276(30):28562-28569.

［17］Yu T,Li SL,Zhao JZ,et al.Ultrasound:a chemotherapy sensitizer[J].Technol Cancer Res Treat,2006,5(1):51-60.

［18］劉亞洪,彭志康,全顯躍.經(jīng)皮乙酸局部注射治療小肝癌[J].臨床放射學(xué)雜志,2003,22(7):597-599.

［19］金成兵,伍烽,王智彪,等.高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合動(dòng)脈栓塞化療治療晚期肝癌的初步臨床研究[J].中華腫瘤雜志,2003,25(4):401-403.

［20］李鵬,周丁華,呂偉,等.TACE聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療中晚期肝癌的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代外科進(jìn)展,2013,16(11):870-874.

［21］崔林,吳興軍,劉建軍,等.TACE、PVE、HIFU治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(6):428-431.

［22］袁選舉,陳萍,曹風(fēng)軍,等.高強(qiáng)度聚焦超聲刀聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療中晚期肝癌35例臨床觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,12(21):1765-1767.

［23］王繼營(yíng),李峻,仲榮達(dá),等.高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合放療治療晚期肝癌41例[J].中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(11):1702-1703.

［24］金成兵,張喆,冉立峰,等.高強(qiáng)度聚焦超聲治療放療后肝癌的早期MRI表現(xiàn)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2011,8(6):649-651.

［25］Ferrara KW,Borden MA,Zhang H.Lipid-shelled vehicles:engineering for ultrasound molecular imaging and drug delivery[J].Acc Chem Res,2009,42(7):881-892.

［26］劉娟,吳鳳林.超聲激勵(lì)微泡“空化效應(yīng)”在腫瘤治療方面的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,43(3):358-361.

［27］Gao Y,Gao S,Zhao B,et al.Vascular effect of mircrobubble-enhanced,pulsed,focused ultrasound on liver blood perfusion[J].Ultrasound Med Biol,2012,38(1):91-98.

［28］沙衛(wèi)紅,李瑜云,王智彪.新型超聲造影劑增強(qiáng)高強(qiáng)度聚焦超聲消融兔VX2肝癌的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2007,23(12):881-884.

［29］李佩希,冉海濤,張群霞,等.經(jīng)皮穿刺注射無(wú)水乙醇治療高強(qiáng)度聚焦超聲治療后殘留肝癌的療效觀察[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2007,9(5):285-287

［30］張玉田,趙向陽(yáng),張鳳志,等.高強(qiáng)度聚焦超聲配合中藥治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效分析[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2012,14(33):179-180.

［31］馬春曦,彭國(guó)林,鄧蘭,等.艾迪注射液聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(3):241-243.

［32］Fourtner SH,Weinzimer SA,Levitt Katz LE.Hyperglycemic hyperosmolar non-ketotic syndrome in children with type 2 diabetes[J].Pediatr Diabetes,2005,6(3):129-135.

［33］付剛,匡繼紅.高強(qiáng)度聚焦超聲治療門靜脈栓塞2例體會(huì)[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,21(3):209-211.

［34］于龍,張絹絹,陳英紅,等.高強(qiáng)度聚焦超聲刀治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓50例分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2013,8(30):1.12.