超順磁性氧化鐵顆粒增強核磁共振結合C C T T淋巴造影技術在乳腺癌前哨淋巴結定位及性質評估方面的研究進展

孫矗 綜述 沈贊審校

上海交通大學附屬第六人民醫院腫瘤內科，上海200233

1 概述

隨著乳腺癌篩查和早期診斷技術的推廣，臨床腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌患者的檢出率明顯升高。由于腋窩分期對乳腺癌患者診療流程具有重要指導作用。因此，此類患者的腋窩淋巴結狀態評估顯得十分必要。

1.1 腋淋巴結切除術的不足

評估腋窩淋巴結狀態最準確的方法是傳統的乳腺癌腋淋巴結切除術（axillary lymph node dissection，ALND），但這種手術對機體造成的創傷較大，術后會帶來很多并發癥，如上肢淋巴水腫、感覺異常、肩關節活動受限等。近年的一些研究結果表明，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）結果為陰性的乳腺癌患者是否接受ALND并不影響總生存率、無病生存率和局部疾病控制情況[1-3]。隨著大量研究的開展，ALND適應證的范圍也在不斷變化?；?項2005年之后發表的隨機對照試驗數據，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2014年更新的指南[4]對ALND的適應證做出了以下修訂：①前哨淋巴結無轉移的女性不需要接受腋窩淋巴結清掃術；②大多數僅有1～2枚前哨淋巴結轉移且計劃接受保乳術和全乳放療的女性，不需接受腋窩淋巴結清掃術；③前哨淋巴結轉移但仍接受乳房切除術的女性，可進行腋窩淋巴結清掃。

1.2 前哨淋巴結活檢

由于并發癥和對疾病預后改善等方面存在爭議，ALND的應用受限。同時，大量研究[5-10]報道，相對微創的SLNB可取代ALND，臨床上SLNB結果為陰性的乳腺癌患者應接受腋窩分期。

與ALND相比，SLNB對機體的創傷更小、術后并發癥更少。隨著對該技術研究的深入，SLNB的適應證也在不斷擴大。2014年，ASCO的新指南[4]推薦：可手術的乳腺癌和多灶病變患者，和（或）將進行乳房切除術的導管內原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）患者，和（或）既往接受乳腺和（或）腋窩手術女性患者，和（或）有術前全身治療或新輔助全身治療的女性患者，均可予以SLNB。SLNB相較ALND有很大優勢，但是此項技術也有弊端。

首先，假陽性率和假陰性率是SLNB目前亟須解決的問題。按照SLNB的標準操作流程，任何被染色的和（或）熱點結節都是前哨淋巴結，所以有時多個結節需被清除，但其中很多結節可能并非真正的前哨淋巴結[11]。Bleiweiss等[12]認為，假陽性的發生和醫生的操作有關，術前活檢或輔助按摩可導致上皮細胞移位的增加，而通常認為淋巴結中出現上皮細胞即意味著發生了轉移。

近來幾項研究[13-14]表明，SLNB假陰性率與機體組織結構、腫瘤臨床病理學特征及活檢操作技術等因素密切相關。一項薈萃分析[15]顯示，SLNB假陰性率為0～29%，平均為8.4%。針對無法進行此項檢查的一些患者，ASCO 2014年更新的指南[4]建議：腫塊大的或局部進展期浸潤性乳腺癌（T3/T4）患者，和（或）炎性乳腺癌患者，和（或）計劃行保乳手術的DCIS患者，和（或）孕期女性，均不應該給予SLNB。

其次，雖然SLNB是微創的，但也會帶來一些并發癥。例如，當大量脂肪組織在活檢過程中被移除后，一些患者會出現淋巴水腫和神經病變[16-17]。Purushotham等[18]報道，SLNB之后患者血清腫的發生率為14%，同時有關節活動度的輕微降低，以及偶發的感覺異常和感覺喪失。Wernicke等[19]報道，SLNB后，患者慢性淋巴水腫的發生率為5.4%，感覺異常的發生率為10.8%。

鑒于SLNB存在諸多問題，前哨淋巴結的評估亟須新技術、新方法。通過檢索大量文獻，我們發現，雖然沒有任何一種影像學技術可以獨立完成前哨淋巴結的定位和狀態評估，但是兩種以上影像學技術的聯合可以取得很好的效果。

2 C T淋巴造影術

大量研究表明，CT淋巴造影術（computed-tomography lymphgraphy，CT-LG）可精確定位前哨淋巴結。Suga等[20-23]自2003年即開始探索CT-LG在早期乳腺癌患者前哨淋巴結方面的應用價值，并且獲得了不錯的結果。隨后不斷有報道[24-25]證實，CT-LG可準確定位乳腺癌患者的前哨淋巴結。CT-LG的過程簡言之：局麻后，操作者在乳暈周圍或者腫瘤周圍局部予皮下注射碘帕醇，局部按摩后行CT掃描，隨后運用CT激光引導系統進行前哨淋巴結定位[26]。

CT-LG顯像的質量與癌癥病灶的病理類型、對比劑注射部位及用量、患側乳房局部切除術的關系不大，這較SLNB更具優勢。因為SLNB檢出前哨淋巴結的準確性受腫瘤部位、淋巴結受侵襲程度和患側手術史等諸多因素的影響。

但是，CT技術本身不足以評估前哨淋巴結的性質[27]。因此，若要避免SLNB，只以影像學方法完成前哨淋巴結的定位和性質判定，CT還需要與其他影像學技術相結合。

3 超順磁性氧化鐵顆粒增強核磁共振

近年的研究發現，超順磁性納米顆粒增強MRI有助于鑒別一些腫瘤的淋巴結轉移灶。Stets等[28]開展了一項關于腋窩淋巴結轉移的研究，運用超小型超順磁性氧化鐵顆粒（ultra-small superparamagnetic particles of iron oxide，USPIO）增強MRI評估9例乳腺癌患者的52枚淋巴結，其敏感性為81%，特異性為92%。Harisinghani等[29]應用USPIO增強MRI對80例前列腺癌患者的334枚淋巴結進行分期；其敏感性為90.5%，明顯高于傳統方法35.4%的敏感性（不用造影劑，以圖像上結節大小判斷其性質）。Rockall等[30]運用USPIO增強MRI、傳統MRI（不使用對比劑）評估44例子宮內膜癌或宮頸癌患者的768枚淋巴結。結果顯示，兩種方法檢出淋巴結累及的敏感性分別為100%和27%，特異性均為94%。Will等[31]的一篇薈萃分析比較了超順磁性氧化鐵顆粒增強MRI與傳統MRI（不使用對比劑）用于不同腫瘤的評估情況；以病理活檢結果為參考，共分析了679例不同腫瘤患者的3004枚淋巴結。結果顯示：使用超順磁性氧化鐵顆粒作為造影劑時，鑒別轉移狀態總的敏感性和特異性分別為88%和96%；僅根據淋巴結大小作為標準而未予增強MRI檢查時，鑒別轉移狀態總的敏感性和特異性分別為63%和93%，提示超順磁性氧化鐵顆粒增強MRI具有改善傳統MRI評估淋巴結狀態的能力。

3.1 超順磁性氧化鐵顆粒造影劑的特點

超順磁性氧化鐵顆粒（superparamagnetic particles of iron oxide，SPIO）造影劑是一種新型的MRI陰性造影劑。經皮下間隙或靜脈注射后，在功能正常的淋巴組織中，SPIO顆粒被巨噬細胞吞噬，隨后通過磁化率效應和縮短T2弛豫時間效應，導致信號強度降低。而在轉移性淋巴結中，巨噬細胞被腫瘤組織全部或部分破壞，因此不能有效吞噬SPIO，所以不攝取或僅能攝取少量的SPIO。因此，在SE T2WI序列和GRE T2WI序列上，正常淋巴結的信號強度均一降低，而轉移性淋巴結的信號強度保持不變或僅有輕度不均勻性的降低。

SPIO根據顆粒大小可被分為兩類：一類是普通型SPIO，直徑大于50 nm；另一類是USPIO，最大直徑不超過50 nm。SPIO主要被肝脾的網狀內皮系統吸收。USPIO的顆粒直徑小，可以逃脫網狀內皮系統，進入淋巴結和骨髓。SPIO的顆粒直徑比較大，靜脈用藥難以到達淋巴結；但經組織間質給藥后，SPIO可被毛細淋巴管吸收，通過淋巴通路回流至區域淋巴結。

另外，SPIO的靜脈用藥安全性很好。Onishi等[32]報道，在315例患者中，SPIO所致不良反應的發生率為14.3%。常見不良反應為惡心、眩暈、脹氣、腹瀉、胃灼熱，程度都很輕，未觀察到嚴重不良反應。

3.2 SPIO增強MRI結合CT-LGCT對前哨淋巴結的定位及性質評估

受試者首先經CT-LG技術定位前哨淋巴結，隨后被予以組織間質注射SPIO；該過程類似于前哨淋巴結活檢時染料的注入。間隔一定時間后，受試者接受MRI掃描（使用SPIO前后均接受MRI檢查）。掃描序列為SE T1WI、SE T2WI和GRE T2*WI。然后，在同一層面，操作者將CT-LG圖像與T2*WI圖像進行比對，如有必要，則進行圖像合并；隨后將比對SPIO注入前后圖像上的結節。根據Anzai等[33]提出的診斷標準評估前哨淋巴結的性質。其標準為：①非轉移：顯示均一低信號密度；②轉移：整個淋巴結或超過50%的淋巴結區域顯示高信號密度；③可能轉移：小于50%的淋巴結區域顯示高信號密度。

Motomura等[34]采用CT-LG鑒別102例臨床淋巴結陰性乳腺癌患者的前哨淋巴結，以腋窩SPIO增強MRI評估前哨淋巴結的轉移狀況。影像學與組織病理學的對比結果顯示：SPIO增強MRI診斷前哨淋巴結轉移的敏感性、特異性和精確性分別為84.0%、90.9%和89.2%。2013年，Motomura等在進一步的研究[35]中嘗試確立SPIO增強MRI評估前哨淋巴結轉移的具體預測標準。該研究入組150例T1～2期乳腺癌患者，以50%為界值將前哨淋巴結陽性患者的SPIO攝取類型分成三種，即均一高信號密度、部分高信號密度（累及超過50%的淋巴結）和部分高信號密度（累及小于50%淋巴結）。結果顯示，高信號密度類型（均一型或者累及超過50%的淋巴結）是大轉移灶（macro-metastases）淋巴結的特征。這項研究為SPIO增強MRI診斷前哨淋巴結性質提供了更為具體的標準。但是，該研究存在一定的局限性。首先，由于入組患者為臨床淋巴結陰性的T1～2期乳腺癌患者，此類患者已發生轉移的腋窩淋巴結通常不多，這導致該研究的樣本量不足。其次，50%界值的選取也并非公認，所以尚需進一步研究確定最適界值。

3.3 SPIO技術優缺點的討論

SPIO增強MRI結合CT-LG對前哨淋巴結進行定位和狀態評估，展示出很好的前景，但這項技術并不完善，仍有以下問題需要解決。

33..3.1假陰性的問題 高濃度SPIO可能掩蓋小的轉移灶，可降低整個前哨淋巴結的信號密度。在這種條件下，2 mm及以下的微小轉移灶很難被檢測出來。Michel等[36]的研究表明，USPIO增強MRI不能檢測出2 mm及以下的小轉移灶。當然，關于微小轉移灶對于預后的影響，目前尚無定論。Hansen等[37]報道，前哨淋巴結微轉移（小于等于2 mm）患者的生存預期并不劣于淋巴結陰性的患者。但是，de Boer等[38]指出，發生微轉移患者的無病生存期和總生存期都更短。

33..3.2假陽性的問題 該問題或為淋巴結門部脂肪組織與轉移病灶共存造成轉移性沉積的假象所致，或為SPIO在前哨淋巴結內擴散不充分所致[39]。

4 前景展望

在前哨淋巴結的定位和性質判定領域，傳統ALND及其替代者SLNB的地位已經受到新興影像學技術的挑戰。目前，在所有檢查手段都向微創和無創方向發展的時代背景下，影像學創新技術在該領域中的應用將值得憧憬。

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