甲狀腺乳頭狀癌各亞型臨床病理特點的研究進展

楊進寶綜述 李小毅商中華審校

1山西醫科大學第二臨床醫學院，太原030001

2中國醫學科學院北京協和醫院基本外科，北京100730

3山西醫科大學第二醫院普通外科，太原030001

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺癌，占甲狀腺惡性腫瘤的70%[1]，患者的10 年生存率大于 90%[2]；但是，仍有一部分PTC患者預后較差，這可能與PTC的亞型有關。除了最多見的經典型甲狀腺乳頭狀癌（classical papillary thyroid carcinoma，CPTC）外，PTC尚有15個亞型（2004年世界衛生組織“甲狀腺和甲狀腺旁腺病理及遺傳學分類”）[3]，其中微小乳頭狀癌根據腫瘤大小定義，其余亞型均為單獨病理亞型，按其侵襲性大致分為高危、低危兩大組。高危組主要包括實體亞型、高細胞亞型、彌漫硬化型、柱狀細胞型、乳頭狀癌伴鱗狀細胞癌或黏液表皮癌、乳頭狀癌伴局灶島狀成分、混合乳頭狀癌伴髓樣癌、乳頭癌伴梭形細胞和巨細胞，以及近年新定義的兩個亞型（甲狀腺乳頭狀癌伴釘狀突起特征、甲狀腺乳頭狀癌伴有微乳頭結構）[4-11]。低危組主要包括濾泡亞型、嗜酸細胞亞型、篩狀癌、大濾泡亞型、透明細胞亞型、乳頭狀癌伴筋膜炎間質[12-19]。雖然目前國內診斷為PTC的患者數迅速增加，但是，無論是臨床醫生還是病理醫生，對PTC亞型的認識都仍有不足，易出現誤診及治療不當等情況。本文主要闡述PTC除CPTC外的各亞型的臨床病理特點及治療策略，以期為臨床醫生選擇合理的治療方案提供幫助。

1 較常見的PTCPTC亞型分類及特點

1.1 濾泡亞型

除微小乳頭狀癌外，濾泡亞型（follicular variant of papillary thyroid carcinoma，FVPTC）是 PTC中最常見的亞型，占全部PTC的20%～30%；其診斷標準為：病變內有超過50%的濾泡結構，無良好分化的乳頭結構，具有PTC典型的細胞核特征[6]。這類亞型容易與濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）或濾泡腺瘤相混淆，檢測人骨髓內皮細胞標志物（HBME-1）和結合轉化激活因子（CITED-1）有助于區分FVPTC和濾泡腺瘤[1]。

Yu等[19]比較21 796例CPTC、10 740例FVPTC、3958例FTC患者的臨床病理特征，發現FVPTC腫瘤大于CPTC而小于FTC（2.6 cm∶2.8 cm∶3.7 cm，P＞0.05），其腺體外侵犯發生率少于CPTC而多于FTC（25%∶15%∶9%，p＜0.0001）、淋巴結轉移率低于 CPTC而高于 FTC（34%∶16%∶2%，p＜0.0001）、遠處轉移率多于CPTC而少于FTC（1%∶2%∶4%，p＜0.0001），CPTC患者10年、15年生存率分別是：93%、89%，其10年、15年疾病相關生存率分別是：97%、96%；FVPTC患者10年、15年生存率分別是：93%、89%，其10年、15年疾病相關生存率分別是：98%、97%；FTC患者10年、15年生存率分別是：87%、79%，其10年、15年疾病相關生存率分別是：94%、92%。由此可見，FVPTC和CPTC的病程發展相似但較FTC好，其生物學行為介于CPTC和FTC之間。

目前研究比較明確的是，FVPTC可進一步被分為包膜型與非包膜型，包膜型的生物學行為可能與FTC相似，其淋巴結轉移率低，約為5%，無Braf基因突變，Ras基因突變率可以達到36%；而非包膜型可能與CPTC相似，其淋巴結轉移率高，可達65%，Braf突變率約為26%，而只有10%的患者發生Ras基因突變[20-21]。進一步的研究表明，非包膜型FVPTC可被分為彌漫型和浸潤型兩個亞型，彌漫型較CPTC和FVPTC的其他類型更具有侵襲性[22]。亦有研究認為其臨床生物學行為可能與CPTC相類似[23]。

總體上，FVPTC與CPTC患者的預后相似。雖然其中的包膜亞型生物學行為可能與FTC相似，但因其仍可能有淋巴轉移，因此，對于包膜型FVPTC，也應按PTC的治療方案處理，對于非包膜型中的彌漫型FVPTC，因其可能更具有侵襲性，故應采取更為積極的治療策略，包括內分泌治療、甲狀腺全切除及淋巴結清掃術、術后131I治療[24]。

1.2 實體亞型

實體亞型（solid variant of papillary thyroid carcinoma，SVPTC）占全部PTC的12%～16%[11]，這個亞型主要是由實體、片狀排列的腫瘤細胞組成，伴有PTC典型的核特征[1]。其診斷標準為：病變內實體成分大于50%，腫瘤細胞呈島狀、梁狀生長，但也有研究認為實體成分大于70%才能診斷為SVPTC[6，25]。SVPTC 易與未分化癌相混淆，其主要鑒別要點是：SVPTC有PTC典型的細胞核特性、有絲分裂活躍，但不發生腫瘤壞死[6]。

成年和兒童SVPTC患者的臨床病理特點不同。在成年患者中，SVPTC占全部PTC患者的1%～3%[6]，女性患者多見，男女發病比為1∶9，淋巴結轉移發生率為57%～83%，遠處轉移率為17%～21%。但是有放射線接觸史的兒童患者情況不同：在暴露于切爾諾貝利核事件的PTC兒童患者中，SVPTC發生率高達37%，其發病無性別差異；典型的臨床表現是單發的甲狀腺結節，直徑通常＜2 cm，85%的患者有淋巴結轉移[11]。切爾諾貝利核事件后發生的成人和兒童實體亞型SVPTC，大體上表現為白色的質硬結節，多無包膜，可見腫瘤擴散到周圍的甲狀腺實質[11]。

學者們對SVPTC患者的預后仍有爭議。Mizukami等[11]研究30例SVPTC患者發現，其10年生存率僅為72%。Nikiforov等[25]對20例SVPTC患者（16例成人和4例兒童）的研究發現，2例患者（10%）腫瘤發生遠處轉移，2例患者（10%）死亡，3例患者（15%）局部復發，10年生存率為90%，而20例CPTC患者無遠處轉移和死亡，2例患者（15%）局部復發；因此，SVPTC較CPTC更易發生遠處轉移，且患者預后稍差。Chang等[26]對14例成人SVPTC患者的研究發現，7例患者（50%）有腺外侵犯，5例患者（35.7%）有中央淋巴結轉移，1例患者（7.1%）有一側頸淋巴結轉移，但無遠處轉移，他們認為SVPTC和CPTC患者的預后沒有差別。另外，SVPTC患者預后可能和年齡增長、病情潛伏期長等因素有關。LiVolsi等[27]研究發現，在切爾諾貝利核事件后第1個十年和第2個十年中，隨著年齡的增長和較長的潛伏期，SVPTC發生率由24%降到6%；第2個十年的SVPTC包膜型發生率與第1個十年相比，由7.4%增加到了30.1%，其腺外侵犯發生率由61%下降到16%，局部淋巴結轉移率由64%下降到28%。

有放射線接觸史的兒童中有79%的患者出現RET/PTC3基因重排，而無放射線接觸史的兒童則無RET/PTC3重組，這種現象可能與接觸高輻射劑量有關，因此，這個特征有助于SVPTC與其他亞型相鑒別[28]。

目前，多數研究者認為SVPTC較CPTC更具有侵襲性，因此，治療上應采取甲狀腺全切、淋巴結清掃及131I治療等更為積極的策略[11]。

1.3 高細胞亞型

高細胞亞型（tall cell variant，TCV）占全部PTC的3%～12%[11],其診斷標準在細胞高度和高細胞的比例上存在爭議。通常認為，細胞高度是寬度的2～3倍、高細胞成分至少達30%才可以診斷為TCV[11]。這類腫瘤有豐富的嗜酸性細胞質及與CPTC相似的細胞核、更多的核溝和核假包涵體，常伴有大量壞死、核分裂[3]。

Morris等[29]對2522例CPTC和278例TCV患者進行比較發現：TCV較CPTC患者的年齡更大（54.3歲∶46.3歲，p＜0.0001），大于45歲的TCV患者明顯多于CPTC（69.8%∶50.1%，p＜0.0001），且TCV患者更易出現腺外侵犯（53.6%∶30.2%，p＜0.0001），其5年疾病特異性生存率更低（81.9%∶97.8%，p＜0.0001）。因此，TCV更具有侵襲性。Leung等[30]的研究也有類似的發現，TCV患者中Ⅲ～Ⅳ期的病例比例更高（74.3%∶31.3%，P＝0.009），10年局部無復發率（78.6%∶88.8%，P＝0.017）、區域無復發率（53%∶85.9%，P＝0.0001）、無轉移的生存率（35.7%∶92.1%，P＝0.0001）、10年疾病特異性生存率（48.2%∶93.4%，P＝0.0001）均較CPTC患者差。盡管多數研究認為病變內高細胞成分達到30%才能診斷為TCV，但是Beninato等[31]和Oh等[32]的研究表明，當高細胞成分＞10%時，患者即有較CPTC更高的腺外侵犯、淋巴結轉移和Braf基因突變率。

TCV的Ki-67增殖指數高，粘連蛋白Muc1和Ⅳ型膠原蛋白酶（typeⅣ collagenase）表達、Braf基因突變率均高于CPTC，這或許和TCV的高侵襲性有關系[33-34]。

由于TCV有高侵襲性，因此，治療上應該采取積極的策略，盡管對于術后放射性碘治療是有爭議，但是術后放射性碘治療仍被推薦，吸收131I的病例有生存益處，對復發、未進行甲狀腺全切及病灶喪失攝碘功能的患者建議給予外放射治療[11]。

1.4 彌漫硬化亞型

彌漫硬化亞型（diffuse sclerosing variant，DSV）占PTC的2%～6%[11]，其病理特點為：雙側甲狀腺葉或單側葉彌漫性受累，擴張的淋巴血管區域內可見乳頭結構，以及出現廣泛的鱗狀上皮化生、淋巴侵犯、大量砂粒體、濃密的淋巴細胞浸潤和間質纖維化，并常伴有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎[3]。

Kazaure等[2]對261例DSV和42 904例CPTC患者進行比較發現，DSV患者的發病年齡更高，多發病灶更常見，腺外侵犯（31%∶20.1%，p＜0.001）、淋巴結轉移率（72.2%∶56.3%，p＜0.001）、遠處轉移率（7.3%∶4.3%，p＜0.001）更高，5年生存率（87.5%∶93.5%，p＜0.001）更低。因此，DSV較CPTC更具有侵襲性。Regalbuto等[35]對34例DSV和123例低危及高危CPTC（至少符合其中一項條件：腫瘤直徑＞4 cm,分級為G2～G4，腫瘤有腺外侵犯，有局部或遠處淋巴結轉移）患者進行比較發現，DSV和高危組CPTC較低危組CPTC有更多的多發病灶（61.8%∶48%∶20.5%，p＜0.0001），常累及雙葉（50%∶41.5%∶6.6%，p＜0.0001），pT1分期更少（32.4%∶47.2%∶84.4%，p＜0.0001）；除了DSV較高危組CPTC有更高腺外侵犯率（61.8%∶40.7%，p＜0.005）外，其他臨床病理特點兩者無顯著差異。由此可知，DSV較高危組CPTC患者的預后稍差，但較低危組CPTC更具有侵襲性。

DSV的PET/PTC基因重排率較高，可達43%，因此，DSV患者可能對靶向治療敏感[5，36]。另外，DSV屬于侵襲亞型，應該接受積極的治療措施[11]。

2 其他少見的亞型

除了上述的較常見亞型外，PTC的其他各亞型僅占全部PTC的1%左右。以下是較CPTC預后可能更差的幾個亞型。

2.1 柱狀細胞亞型

柱狀細胞亞型（columnar cell variant，CCV）約占全部PTC的0.15%～0.2%[11]，由假復層柱狀上皮組成，伴有核分層，容易與肺、直腸、子宮內膜轉移性腫瘤相混淆[1]。柱狀細胞亞型又可分為包膜型和非包膜型兩個亞型。有研究發現約27%的患者有腺外侵犯，50%的患者有頸部淋巴結轉移，隨訪患者43個月，其局部復發率、遠處轉移率、腫瘤相關死亡率分別為33%、36%和29%[37]。另有研究認為包膜型CCV多見于年輕女性，腫瘤較小，無遠處轉移，患者的預后好；而非包膜型多見于老年男性，其侵襲性高、患者的預后差，隨訪40個月的遠處轉移率、腫瘤相關死亡率分別可達87%和67%[11]。

2.2 乳頭狀癌伴鱗狀細胞癌或黏液表皮癌

乳頭狀癌伴鱗狀細胞癌或黏液表皮癌（papillary carcinoma with squamous cell carcinoma or mucopidermoid carcinoma，SCC-PTC）可占全部 PTC的0.7%～3%，臨床通常表現為增長較快的頸部腫塊，患者伴明顯的吞咽困難和聲音嘶啞，可發生淋巴轉移、局部氣管和食管侵犯[38]。SCC-PTC以中老年女性患者多見，腫瘤直徑較大（2～5.6 cm），淋巴結轉移率為70%～75%，腺外擴散發生率為80%～88%，遠處轉移率為13%～20%，隨訪19～48個月的患者死亡率為13%～30%[39-40]。單獨的手術治療不能控制SCC-PTC，131I治療通常無效，因此，術前和術后給予放化療可能對病情有益[38，40]。

2.3 乳頭狀癌伴局灶島樣成分

乳頭狀癌伴局灶島樣成分（papillary carcinoam with focal component）約占全部PTC的1.6%。Rufini等[41]認為，乳頭狀癌中島狀成分小于50%的為灶性島樣癌，而大于50%的為島狀成分占優勢癌。島狀成分占優勢癌比灶性島樣癌的腫瘤大（5 cm∶3.6 cm，p＜0.006），更容易發生腺外侵犯（41%∶6%，p＜0.039）和遠處轉移（29%∶0，P＝0.002），兩者的10年生存率分別是91%和59%。由此可見，島狀成分占優勢癌較灶性島樣癌更具有侵襲性。

2.4 混合乳頭狀癌伴髓樣癌

混合乳頭狀癌伴髓樣癌（combined papillary carcinoma medullary carcinoma）是一種混合性癌，PTC通常在腫瘤中占小部分（＜25%），該亞型髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）占優勢，因此，預后和MTC相似[3]。免疫組化顯示，腫瘤中的PTC成分檢測甲狀腺球蛋白可呈陽性，而降鈣素呈陰性；MTC成分則甲狀腺球蛋白呈陰性、降鈣素呈陽性。因此，甲狀腺球蛋白和降鈣素標志物能幫助診斷兩種成分[1，3]。這種混合性癌應該接受積極的治療策略，盡管131I對其中的MTC成分無效，但是對其他分化好的PTC成分卻是有效的[42]。

2.5 甲狀腺乳頭癌伴梭形細胞和巨細胞癌

梭形細胞和巨細胞是未分化癌的細胞成分，若這兩種細胞成分在腫瘤中占優勢，應診斷為未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）[3]；Albores-Saavedra等[7]研究109例甲狀腺乳頭癌伴梭形細胞和巨細胞癌（papillary carcinoma with spindle and giant cell carcinoma）發現，46.8%的腫瘤伴有PTC成分。這種混合腫瘤的發病機制可能是，分化良好的PTC在長期甲狀腺腫、TP53或β-catenin CTNNB1的作用下可向ATC轉變[6，8]。手術方式的選擇需要依據對ATC所占比例的評估，對于微小ATC者采取甲狀腺腺葉切除、或全切、或次全切[8]。患者預后取決于ATC的大小及手術治療效果[3]。

2.6 甲狀腺乳頭狀癌伴釘狀突起特征亞型

甲狀腺乳頭狀癌伴釘狀突起特征（papillary throid carcinoma with prominent feature）亞型約占全部PTC的0.24%，其診斷標準為：①非實體性PTC；②超過30%的細胞有失去極性或黏附性的釘狀突起；③高細胞、柱狀細胞、彌漫硬化成分所占的比例小于10%。Asidi等[9]入組8例患者的研究顯示，這一類型以老年患者、女性患者較為多見，腫瘤直徑較大（2.5 cm），多發結節常累及雙葉，7例患者（88%）有血管侵犯，6例患者（75%）發生淋巴結轉移，一組經過77.2個月隨訪的患者中，3例患者（38%）出現復發，5例（63%）患者發生遠處轉移，2例患者（25%）帶病生存，4例（50%）患者死亡：免疫組化P50陽性，Ki67增值均數10%，Braf基因突變高達57%[9]。

2.7 甲狀腺乳頭癌伴有微乳頭結構

甲狀腺乳頭癌伴有微乳頭結構（papillary thyroid carcinomas with“micropapillary pattern”，MPC）約占全部PTC的1.4%，它常和其他亞型混合。鏡下可見腫瘤細胞表現為豐富、透明或嗜酸性細胞質，核略呈多形性，濃染，沒有纖維管中心，細胞核被纖維基質包裹，邊界清楚，一些細胞核伴有核凹槽和“逆極性”的特點，即核移向中間。Lino-Silva等[10]對7例MPC患者（MPC成分＞5%）與489例CPTC患者進行比較發現，MPC的淋巴血管侵犯（71%∶14%，P＝0.001）、遠處轉移（43%∶0.8%，P＝0.001）更多見，患者8.5年的生存率（53%∶93.4%，p＜0.001）更低，死亡率（57%∶7%，P＝0.001）更高。

上述幾種亞型雖然少見，但是其預后可能較差，治療上應該采取積極的策略，包括手術和相應的輔助治療。

除此之外，還有嗜酸細胞亞型、篩狀癌、大濾泡亞型、透明細胞亞型、乳頭狀癌伴筋膜炎樣亞型。它們所占的比例亦很低，通常僅占全部PTC的1%以下。盡管其臨床病理特點不同，但是其預后與CPTC相似，因此，治療策略亦與CPTC相同[12-19]。

3 小結

綜上所述，PTC是最常見的甲狀腺癌，除了CPTC外，其他各個亞型并不少見，它們與CPTC有不同的臨床病理特點及可能更差的患者預后。因此，細化PTC各亞型的病理分類，了解各亞型的臨床及預后特點，能夠使臨床醫生制定更合理的治療方案，使患者得到最佳的治療結果。

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