TCT聯合HR-HPV檢測在宮頸病變篩查中的價值

徐大紅 方雅琴 高蜀君?

·診治分析·

TCT聯合HR-HPV檢測在宮頸病變篩查中的價值

徐大紅 方雅琴 高蜀君?

目的 探討應用液基薄層細胞學技術（TCT）聯合高危型人乳頭瘤病毒檢測（HR-HPV）篩查宮頸病變價值。方法 回顧性分析2011年1月至2012年12月TCT檢查結果異常的629例患者。行HR-HPV檢測和陰道鏡檢查、定位活檢病理檢查。評價TCT和HR-HPV檢測在宮頸病變篩查中的臨床應用價值。結果 629例TCT異常婦女，病理檢查證實其中143例存在宮頸病變。329例HR-HPV陽性婦女，137例存在宮頸病變；300例HR-HPV陰性婦女，6例存在宮頸病變。TCT檢測宮頸病變的陽性預測值為22.73%，HR-HPV檢測宮頸病變的敏感性為95.80%，特異性為60.48%。結論 TCT和HR-HPV檢測均可篩查宮頸病變，聯合應用可提供更為可靠的結果。結合陰道鏡定位活檢，有利于宮頸癌和癌前病變的早期發現和治療。

液基薄層細胞學技術 高危型人乳頭瘤病毒 宮頸病變 篩查

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，近年來該病在我國發病率逐年上升且有年輕化的趨勢。宮頸癌病因明確與高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染有關，從病毒感染至發展成宮頸癌約需數年至數十年，故早發現、早治療可有效降低宮頸癌發生率。巴氏涂片因其有較高的假陰性率和不滿意的涂片率，已逐步被液基薄層細胞學檢測（TCT）所取代。作者對629例TCT檢查提示宮頸病變的患者行HR-HPV檢測和陰道鏡檢查及定位活組織病理檢查，評價其在宮頸病變篩查中的應用價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2010年1月至2012年12月在紹興縣中心醫院婦科行TCT檢查的患者10125例，其中629例結果異常［≥不典型鱗狀上皮（ASCUS）］，檢測HR-HPV。以宮頸活組織病理檢查結果為金標準。患者年齡21～74歲，平均年齡（36.9±7.5）歲。無全子宮切除及宮頸手術史，無妊娠。檢查前48h避免性生活、婦科檢查、陰道沖洗和放置藥物，排除陰道毛滴蟲、假絲酵母菌等感染。

1.2 方法 （1）宮頸細胞學檢查：窺器輕柔暴露宮頸，避免觸碰宮頸引起出血。用專用宮頸刷插入宮頸管外口處，順時針旋轉5圈，收集宮頸脫落細胞，充分洗刷入專用的細胞保存液。經Lybo'soR離心沉降式制片儀處理，制成均勻的薄層細胞涂片，兩名病理科醫師共同閱片。（2）宮頸細胞病理學診斷：采用TBS分類法，將細胞分類：良性反應性改變；鱗狀上皮異常，其中包括不典型鱗狀上皮（ASCUS），低度鱗狀上皮內瘤變（LSIL），高度鱗狀上皮內瘤變（HSIL），鱗狀細胞癌（SCC）；腺上皮異常，包括不典型腺上皮細胞（AGC），腺原位癌（AIS），腺癌。（3）HR-HPV檢測：TCT檢測結果異常（≥ASCUS）均予HR-HPV檢測。使用一次性取樣毛刷插入宮頸管，順時針方向旋轉5圈、折斷，將沾有宮頸分泌物的毛刷置于特制的保存液，運用第二代雜交捕獲技術（HC2）檢測高危型HPV-DNA（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型）。化驗比值Rlu/Co≥1.0時診斷為陽性，反之為陰性。（4）陰道鏡檢查：TCT檢測結果異常（≥ASCUS）均行陰道鏡檢查。依次以3%醋酸和1%復方碘溶液涂抹宮頸，于可疑部位進行病理檢查。對陰道鏡圖像不滿意者，常規搔刮宮頸管。標本以10%甲醛固定。

1.3 分析方法 以陰道鏡病理檢查結果為診斷標準，將TCT結果與其比較分析，評價TCT及HR-HPV對宮頸病變的診斷準確率、敏感性和特異性。陽性預測值=真陽性/（真陽性+假陽性）×100%，敏感性=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%，特異性=真陰性/（真陰性+假陽性）×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件。用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 細胞學檢查結果 10125例行TCT檢查的患者中共有629例結果異常，其中ASCUS 548例（87.12%），LSIL42例（6.68%），HSIL39例（6.20%），無宮頸腺上皮異常或鱗癌、腺癌。

2.2 HR-HPV檢測結果 548例ASCUS，HR-HPV陽性256例（46.72%），陰性292例（53.28%）；42例LSIL，HR-HPV陽性38例（90.48%），陰性4例（9.52%）；39例HSIL，HR-HPV陽性35例（89.74%），陰性4例（10.26%）。比較TCT和HR-HPV兩種檢測方法，差異有統計學意義（χ2=53.306，P=0.000）。

2.3 陰道鏡病理檢查結果 629例細胞學檢查異常的患者均行陰道鏡檢查，病理檢查診斷為慢性宮頸炎486例（77.27%），CINⅠ 58例（9.22%），CINⅡ～Ⅲ79例（12.56%），鱗癌6例（0.95%）。共有143例標本病理檢查提示宮頸病變，顯示TCT的陽性預測值為22.73%。見表1。

ASCUS 548例，其中慢性宮頸炎484例，CINⅠ42例，CINⅡ～Ⅲ 21例，鱗癌1例，陽性預測值為11.68%。結合HR-HPV檢測結果，陽性預測值提高至25.00%。TCT檢查結果為LSIL患者42例，其中慢性宮頸炎2例，CINⅠ 14例，CIN2～3 25例，鱗癌1例，陽性預測值為95.24%。TCT檢查結果為HSIL共39例，其中CINⅠ 2例，CINⅡ～Ⅲ 33例，鱗癌4例，陽性預測值達100%。HR-HPV檢測宮頸病變的敏感性為95.80%，特異性為60.48%，陽性預測值為41.64%，陰性預測值為98%。

表1 細胞學異常患者的HR-HPV感染和病理檢查結果比較（n）

3 討論

宮頸癌是婦女第二大惡性腫瘤，早期診斷、早期治療尤其重要。宮頸細胞學涂片檢查因其無創傷性，可重復性強等特點，早已被應用于大規模篩查。并被證明是降低宮頸癌發生的有效措施。但其存在著一定的假陰性。自1995年Thinprep液基細胞學通過美國FDA認證后，目前已經被廣泛應用于國內外臨床。

TCT采用專用的刷狀取樣器，能取得幾乎所有的宮頸細胞，包括宮頸管內膜細胞。通過對樣本的離心沉淀，分離樣本中的雜質如血液、黏液、細胞碎片等，再將細胞薄層平鋪制片，細胞結構清晰。所有操作均系統控制完成。與傳統的宮頸涂片相比，其優點明顯。可提高宮頸病變的陽性檢出率，漏診率下降。Abulafia［1］通過對24篇文獻的分析，認為TCT與傳統的涂片比較，對宮頸病變的診斷具有更高的特異性和敏感性（76%vs68%，86%vs79%）。但取樣標本中病變細胞的脫落數量和類別、宮頸管內病變、病理醫師的主觀性等，均可影響細胞學的重復性。本資料顯示，以陰道鏡活組織病理檢查結果為標準，TCT檢查對CINⅠ的陽性測值為95.24%，對CINⅡ～Ⅲ的陽性預測值達100%，表明TCT檢查對宮頸病變的診斷具有較高的敏感性，尤其是高級別的宮頸癌前期病變和宮頸癌。ASCUS為不能明確意義的鱗狀上皮。Gage等［2］的調查研究表明，診斷為ASCUS的婦女中，大約10%～20%為CIN2～3。本資料顯示TCT檢查診斷為ASCUS的患者中，292例HR-HPV陰性患者陰道鏡檢查均提示為炎癥；256例HR-HPV陽性患者，64例（11.68%）通過陰道鏡定位活檢，發現存在宮頸病變。因此，對ASCUS婦女采用HR-HPV檢測來分流管理，已經成為最佳方案［3］，可使約50%的婦女避免陰道鏡檢查，可減少婦女對疾病與檢查的恐懼。持續HR-HPV感染是宮頸癌發生的必要條件。因此考慮將HR-HPV檢測應用到宮頸癌的篩查中，但文獻提示其特異性較低，大規模應用受到一定程度的限制。本文結果顯示其陰性預測值較高，與文獻報道類似［4］，故將其與細胞學聯合用于宮頸病變篩查更有價值。陰道鏡檢查和陰道鏡下定位活檢是診斷宮頸病變的另一個重要手段。陰道鏡檢查操作方便、無創、可重復，利用強光源將觀察部位放大10～40倍，并通過局部涂抹3%醋酸和碘試驗，觀察宮頸上皮和血管的變化，特別是可以觀察那些肉眼無法分辨的微小病變。但陰道鏡檢查僅是形態學的檢查，且病變與宮頸管的關系、操作者的熟練程度等均可影響其準確性。病變的確診還需要病理檢查。對可疑的病變部位進行定位活檢，則進一步提高確診率。CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ最終進展為宮頸癌的風險分別為15%、30%和45%［5］，因此及時準確的診斷宮頸上皮內瘤樣病變對宮頸癌的防治有重要的作用。

綜上所述，TCT為有效的宮頸癌篩查手段，HRHPV檢測可進一步用于宮頸病變的分層管理，應根據實際情況選擇不同的篩查方案，配合陰道鏡檢查下宮頸活組織病理檢查，對促進宮頸病變的早診斷、早治療具有積極作用，對宮頸病變的篩查具有重要的臨床價值。

1 Abulafia O, Pezzullo JC, Sherer DM. Performance of ThinPrep liquidbased cervical cytology in comparison with conventionally prepared Papanicolaou smears: a quantitative survey. Gynecol Oncol, 2003, 90(1):137.

2 Gage JC, Hanson VW, Abbey K, et al. Number of cervical biopsies and sensitivity of colposcopy.Obstet Gynecol, 2006, 108(2):264.

3 Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, et al. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical screening tests. Am J Obstet Gynecol, 2007, 197(4):346.

4 Lui R. Clinical Utility of HPV Testing. Clin Obstet Gynecol, 2013, 56(1):17.

5 郎景和.子宮頸上皮內瘤變的診斷與治療.中華婦產科雜志,2001,36(5):261～263.

上海市科委自然科學基金資助項目（12ZR1403800）

312030 浙江省紹興市柯橋區計劃生育宣傳技術指導站（徐大紅）

312030 浙江省紹興市中心醫院（方雅琴）

200011 復旦大學附屬婦產科醫院宮頸疾病診療中心（高蜀君）

*通訊作者