中國人群MTHFR C677T基因多態性與重癥抑郁癥發病風險的meta分析

蔡文治 許海峰 陳文澤? 金燕君 金力 林寧安

中國人群MTHFR C677T基因多態性與重癥抑郁癥發病風險的meta分析

蔡文治 許海峰 陳文澤? 金燕君 金力 林寧安

目的 探討中國人群四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因 C677T多態性與重癥抑郁癥（MDD）的關系。方法 對符合條件的研究進行 meta分析，分別以1168例MDD患者和1378例對照人群等位基因和基因型頻率分布的 OR值為統計量，采用固定或隨機效應模型進行合并分析，并進行偏倚評估。結果 9篇文獻符合條件納入研究，入選文獻無明顯發表偏倚。數據合并結果顯示：T/C等位基因、TT基因型合并的OR值（95%C1）分別為1.45（1.12--1.88）和1.37（0.98--1.92）。其次發現重癥抑郁癥患者組中TT基因型HAMD-17評分均高于CT、CC基因型，差異有統計學意義。且血清半胱氨酸（HCY）的濃度依次從CC、CT、TT基因型之間升高，兩組比較均有顯著性差異。結論 MTHFR C677T基因多態性與重癥抑郁癥發病風險、嚴重程度及血清半胱氨酸濃度具有相關性。

MTHFR基因 重癥抑郁癥 meta分析

國外對于MTHFR基因C677T多態性與抑郁癥關聯性的研究結果不一，眾多研究［1～3］支持該基因多態性與抑郁癥相關。但也有研究［4～6］認為無相關性。目前國內對MTHFR基因C677T多態性與抑郁癥關聯研究報道結果也不一致，因此，本課題搜集了國內有關MTHFR基因 C677T多態性與MDD發病風險的病例對照研究進行 meta分析。評價該多態在中國人群中的作用，為進一步認識MTHFR基因C677T多態性與 MDD發病的關系提供循證醫學資料。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以depression or depressive、MTHFR or methylenetetrahydrofolate或抑郁癥、MTHFR or 亞甲基四氫葉酸還原酶為檢索詞，聯合檢索自2001年1月1日至2012年12月31日的Pubmed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBMDISC）和中國學術期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫（維普）、萬方中文數據庫，獲得全部有關中國人群MTHFR C677T多態性與抑郁癥相關性的文獻。

1.2 納入標準 （1）研究對象主要為漢族人群或以漢族人群為主體的研究。（2）原始文獻的研究主題為MTHFR基因C677T多態的基因型頻率和（或）等位基因頻率的獨立病例對照研究。（3）原始文獻設計類型為隨機病例對照研究；抑郁癥診斷標準首選《美國精神障礙診斷與統計手冊》第四版（DSM-IV），中國精神障礙分類與診斷標準第三版（CCMD-3）也不排除。（4）各文獻有相似的研究方法。（5）各文獻有統一的統計數據，如比值比（OR）等。（6）符合 Hardy-Weinberg基因平衡定律。

1.3 剔除標準 （1）原始文獻研究主題未涉及MTHFR基因C677T多態基因頻率的對照研究。（2）原始文獻設計類型不是獨立病例對照研究。（3）抑郁癥診斷標準無描述或不清楚。（4）統計方法未說明以及相關數據不完整。（5）不符合 Hardy-Weinberg基因平衡定律的文獻。

1.4 資料提取 由精神科醫師和公共衛生工作者采用盲法獨立進行文獻提取工作，分別進行評價。按照納入和排除標準逐一篩選 ，最后9篇符合條件的文獻納入研究，累計抑郁癥組1168例，對照組 1378例。

1.5 統計學方法 采用Review Manager（5.2版） 專用統計軟件。各文獻結果的異質性檢驗標準以I2≥50%為界限。根據異質性檢驗結果選用相應方法進行數據合并，若各研究結果無顯著異質性，數據合并采用Peto Mante1Haenszel固定效應模型法，若結果存在顯著異質性，則采用校正后的Dersimonian.Laird隨機效應模型法（D.L法），計算總OR值。發表偏倚采用漏斗圖及 Egger檢驗評價。

2 結果

2.1 各研究組異質性檢驗結果 對9項研究進行異質性檢驗，基因型頻率（CC+TT）/CC的比較各研究之間存在明顯的異質性（I2=68%，P=0.002），敏感性分析顯示為排除李則摯的研究文獻后，其余文獻結果同質性明顯增強（I2=0%P=0.60）。等位基因頻率T/C的比較各研究之間存在明顯異質（I2=76%，P＜0.0001），敏感性分析顯示為排除李則摯的研究文獻后，其余文獻結果同質性明顯增強（I2=25%、P=0.23）。

2.2 等位基因及基因型頻率分析 根據異質性檢驗結果，應用隨機效應模型法合并數據，計算OR值，并繪制森林圖。首先對全部 9 項研究結果進行合并.顯示基因型 （TT+TC）/CC的OR值為1.37 ，95%CI為0.98～1.92，OR值顯著性檢驗P=0.07，等位基因頻數T/C合并的OR值為1.45，95%CI為1.12～1.88，OR值顯著性檢驗 P=0.005。中國人群重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型的meta分析（見表1），基因型TT、CC在去除李則摯文獻后異質性明顯下降I2分別為41%，P=0.11；0%，P=0.60. TC在去除TAN文獻后異質性明顯下降I2=32%，P=0.17。

表1 中國人群重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型的meta分析

2.3 重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型與HAMD評分的關系 見表2。

表2 重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型與HAMD評分的meta分析

2.4 重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型與同型半胱氨酸的關系 見表3。究［6］也顯示MTHFR基因C677T多態性與抑郁癥無關聯性，且采用Beck抑郁量表評定抑郁程度，也未發現抑郁癥的嚴重程度與C677T基因型分布有相關性。這可能除與人種差異有關外，還涉及其他人口學資料，譬如與研究對象的年齡分布不同有關［7］。本資料還發現重癥抑郁癥患者血半胱氨酸的濃度依次從CC、CT、TT基因型之間升高，兩兩比較均差異有統計學意義。與Kim［8］研究一致。表明高Hcy血癥是重癥抑郁癥發病的危險因素。Almeida 等［9］研究發現攜帶MTHFRC677T 的TT基因型的參與者比攜帶CC 基因型的參與者血中Hcy高0.19 mmol /L。表明重癥抑郁癥患者血漿Hcy水平受MTHFR基因影響。MTHFR基因的C677T多態性與抑郁癥發生的機制仍不明確，可能是通過影響Hcy 的水平而參與MDD的發病過程，（1）MTHFR是Hcy和葉酸代謝的關鍵酶， MTHFR基因不同突變類型對MTHFR活性及熱穩定性產生不同的影響， 由此影響患者血清Hcy和葉酸的濃度［10］。（2）血清Hcy水平升高， 引起體內S-腺苷蛋氨酸（ SAM ）濃度降低及S-腺苷同型半胱氨酸（ SAH ） 濃度升高，而SAH抑制體內甲基轉移反應的進行， 進而影響中樞神經系統中受體和遞質的代謝，導致抑郁發生。

表3 重癥抑郁癥與對照組四氫葉酸還原酶各基因型間血清HCY濃度的meta分析

2.5 發表偏倚評估 本研究RevMan漏斗形圖各點均勻分布，基本對稱。按 Egger法以 T/C及（TT+TC）/ CC的OR值除以其標準誤（作用大小）與標準誤的倒數（精確度）回歸分析，P=0.933和P=0.293，均＞0.05，可認為發表偏倚不明顯。

3 討論

本研究利用meta分析對以中國人群為對象的關于MTFHR C677T多態與MDD發病關系的研究進行匯總分析，發現等位基因T/C的OR值為1.45，P=0.005，有統計學意義，認為MTHFR T等位基因可能增加MDD患病風險；而基因型（TT+ TC）/CC合并的OR值為1.37，P=0.07，差異比較未達到統計學意義。而TT基因型頻率頻率明顯高于正常對照組，OR 為2.01，P＜0.001，提示該基因多態性與抑郁癥發病有關，與部分國外研究［1～3］結果基本一致。本資料顯示，抑郁癥患者TT基因型組HAMD-17評分顯著高于CT、CC基因型組，提示T等位基因可能與抑郁癥病情的嚴重程度有關。但Almeida等［4］研究顯示，抑郁癥的嚴重程度與T等位基因無相關性，這可能是與其研究樣本量偏少有關。同樣采用meta分析針對高加索人種的研

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317515 浙江省溫嶺市精神康復醫院精神科（蔡文治許海峰 金燕君 金力 林寧安）

浙江省臺州恩澤醫療集團路橋院區（陳文澤）

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