光學相干斷層掃描在糖尿病黃斑水腫中的應用進展

查文麗 陳梅珠 余海躍

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病患者眼部主要的并發癥［1］，可引起嚴重的視力下降［2］，已成為我國的四大致盲眼病之一，而糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是導致DR 患者視力下降甚至失明的主要原因［3］，Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者20 年內DME 發病率大約分別為28%和29%［4］。因此，早期發現和診斷DME 對于該病的預防和治療具有重要的臨床意義。傳統診斷DME 的主要手段是眼底鏡和眼底照相，近年來隨著新技術的不斷發展，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)已成為研究DME 患者視網膜、脈絡膜特征性改變的有效手段，在臨床中應用廣泛。本文對近5 年來國內外關于OCT 在DME 中的研究進行綜述，探討OCT 在DME 中的臨床應用價值，為DME 的早期發現以及后續治療提供依據。

1 視網膜厚度改變

臨床中，可通過生物顯微鏡主觀評價視網膜形態改變，而OCT 為客觀評價視網膜形態結構改變提供了重要依據。紀麗君等［5］應用OCT 對40 例49 眼DME 患者進行黃斑厚度定量分析，同時采用黃斑10°視野平均缺損(MD)指數檢查患者視功能，結果顯示DME 組黃斑厚度較對照組增厚，而且黃斑厚度與視力成負相關、與MD 指數成正相關，也就是說隨黃斑厚度增加，患者視力及視野受損加重。此外，作者還觀察到無論是增生型還是非增生型DR 患者均可出現DME，其黃斑厚度、視力、MD指數均未見明顯差異。臨床中可根據黃斑厚度改變來評估DME 患者的視功能。Murakami 等［6］應用SD-OCT 評估DME 患者玻切術后內層視網膜和外層視網膜厚度對視功能的影響，結果顯示DME 患者玻切術后視力與內層視網膜厚度成正相關性，而與外層視網膜厚度成負相關性。作者認為外層視網膜變薄與視網膜光感受器的退行性變或萎縮有關。

2 黃斑水腫

DME 黃斑中心凹處視網膜水腫主要包括囊樣黃斑水腫(cystoid macular edema，CME)、漿液性視網膜脫離(serous retinal detachment，SRD)和海綿狀視網膜水腫(sponge-like retinal swelling，SLRS)三種形態［7］。OCT 顯示CME 主要位于內核層(inner nuclear layer，INL)和外叢狀層(outer plexiform layer，OPL)之間，SRD 中的細胞外滲出液介于視網膜外節段層和色素上皮層之間(retinal pigment epithelium，RPE)，而SLRS 主要發生于OPL層［8］。Murakami 等［9］研究發現黃斑中心凹囊腔與擴大的黃斑中心凹無血管區(foveal avascular zone，FAZ)和黃斑周圍毛細血管網(peri foveal capillary network，PCN)內的微動脈瘤(microaneurysms，MAs)密切相關。這一發現表明DME 囊樣改變是由視網膜微血管的缺血或滲漏所引起的。

3 視網膜血管改變

視網膜血管改變是引起視力下降的主要原因之一，雖然熒光素血管造影是評估視網膜血管系統的金標準，但是不利于視網膜血管成像和觀察視網膜的各層血管情況。近年來新出現的OCT 血管造影，能夠清晰呈現視網膜各層血管［10］。既往研究顯示視網膜小動脈或小靜脈直徑與糖尿病、高血壓和代謝綜合征等多種疾病具有相關性［11，12］，而且大量文獻報道視網膜血管直徑與DR 發病率相關，并且能預測DR 病情的發展［13－16］。Muraoka 等［17］發現DME 患者顳上及顳下小靜脈直徑較正常人大，而且黃斑中心凹處SRD 患者顳上及顳下小靜脈直徑比不伴SRD 者大，該結果提示SRD 是由小靜脈的擴張引起，而小靜脈擴張與黃斑周圍血管通透性增強有關，而且黃斑中心凹處SRD可能由顳上或顳下小靜脈擴張或其周圍毛細血管破壞引起的滲漏發展而來，但CME 和SLRS 掩蓋了血管直徑改變與黃斑厚度和DME 間的相關性。

4 光感受器層

4.1 內－外節連接體帶、外界膜結構改變有研究［18，19］顯示，一些DME 患者黃斑水腫減輕之后視力依然不理想，該發現提示DME 患者黃斑視網膜厚度的變化并不是影響視功能的唯一因素。大量研究［20－23］發現視網膜內－外節連接體帶(inner and outer segment，IS/OS)和外界膜(external limiting membrane，ELM)的完整性在獲得良好視功能中發揮著重要的作用。近幾年來，IS/OS 和ELM 的完整性已被成為評價視網膜疾病感光細胞完整性的重要標志［24］，有學者［25］指出即使感光細胞發生輕微的損傷，IS/OS 層也會出現結構破壞，因此IS/OS 層已成為評價視細胞是否健在的唯一標志帶，而且IS/OS 結構的完整性一定程度上取決于ELM 的完整性。在DME 中，IS/OS 及ELM 形態結構的完整性很大程度上也決定著DME 患者的視功能。Maheshwary 等［26］對38 例62 眼DME 患者進行研究后發現，DME 患者視力與IS/OS 的完整性有顯著的相關性(P=0.032)，IS/OS受損的程度越嚴重，視力下降的越多，而且IS/OS受損每增加1%，DME 患者視力就下降0.3 個EDTRS 字母。Alasil［27］、Shen 等［28］發現DME 患者最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)與IS/OS、ELM 的完整性均有顯著的相關性(P ＜0.005)，但BCVA 與ELM 的相關性更大。Chhablani 等［29］發現玻切術后，DME 患者視力恢復情況受ELM 影響比IS/OS 更大。術前ELM 的完整性每增加1%，DME 患者玻切術后視力提高增加0.13 個字母，作者認為這可能與ELM 為光感受器和Müller 細胞的附著點和IS/OS 位于ELM 水平等視網膜結構特點有關。Alasil［29］和Forooghian 等［30］還分別發現DME 患者BCVA 與光感受器外節的厚度及長度之間有顯著的相關性。由此可見，光感受器IS/OS、ELM 層的完整性、厚度和長度均可作為評價DME 患者視力及療效的重要指標，而且術前評估ELM 的形態結構對預估DME 患者術后視功能恢復情況具有更大的臨床意義。

4.2 視網膜內高反射灶目前光感受器受損程度已成為評價由視網膜血管病變所引起的黃斑水腫患者視功能的新指標［31］，然而血－視網膜屏障(Blood-retinal Barrier，BRB)功能障礙導致光感受器破壞的原因尚不清楚。Uji 等［32］發現位于外層視網膜內的高反射灶(hyperreflective foci，HF)與ELM 和IS/0S 有相關性。此外，作者還發現外層視網膜內可見HF 信號者黃斑厚度明顯大于不伴有HF 者，而且黃斑厚度與黃斑區ELM 形態有顯著的相關性。Bolz 等［33］在DME 患者OCT 圖像中觀察到HF，而且這些沉積物均位于視網膜微血管的內側壁并分散于視網膜各層，作者認為這些HF 信號為脂蛋白或蛋白質滲出物，為硬性滲出的前體。當BRB 功能障礙時，這些滲出物不能穿過ELM于是聚集于此，同時在滲透壓共同作用下導致了視網膜水腫的形成。因此，FH 信號是DME 亞臨床期BRB 功能障礙的標志。汪軍等［34］應用SD-OCT 觀察伴有DME 的非增殖性糖尿病視網膜病變患者黃斑區HF 信號，結果顯示局灶性水腫者HF 主要分布在水腫區周圍，硬性滲出或環形滲出的內側;彌漫性水腫者在黃斑各個彌漫水腫的區域均可看到廣泛的HF 信號分布于視網膜各層次，甚至是ILM 表面，而囊樣水腫者在囊腔和囊壁處均有較多HF 信號，而且部分患者IS/OS 至ELM 之間可見HF信號沉著。作者認為這些HF 信號為硬性滲出的前體，較硬性滲出更早出現，其大量聚集可形成黃斑區硬性滲出。硬性滲出是DME 進展期的標志，它的出現意味著視網膜神經感覺層的損害以及視功能的嚴重下降。此外，硬性滲出也是臨床中開始對DME 對黃斑區進行視網膜光凝的重要標志。因此HF 在DME 早期光凝治療及防治中發揮著重要的指導作用。

5 神經節細胞和神經纖維層

5.1 GCL 形態結構改變關于DME 視功能的影響因素，大部分的研究都集中于探究外層視網膜IS/OS 及ELM 形態結構破壞方面［35］，而關于內層視網膜尤其是視網膜神經節細胞層(ganglion cell layer，GCL)的研究卻很少。Pelosini 等［36］認為內層視網膜也可以作為術前評估術后視功能的重要臨床指標。Gerendas 等［37］對19 例21 眼經治療后黃斑水腫消失的患者(r-DME)與不伴DME 的糖尿病患(no-DME)者進行研究后發現，r-DME 組患者視網膜神經節細胞－內叢狀層(ganglion cell-inner plexiform layer，GCIPL)厚度明顯比no-DME 組患者薄(P=0.0189)，而且GCIPL 與視力有顯著的相關性(r=0.84)。由此可見，即使視網膜黃斑水腫消失，內層視網膜結構的損害依然存在，臨床中可根據GCILP 厚度預估DME 患者視功能恢復情況。

5.2 RNLF 形態學改變青光眼是一種以視網膜神經節細胞(RGC)和神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)細胞進行性凋亡，伴或不伴視野缺損為特征的進行性視神經病變，而且在視野尚未出現缺損前就已存在RNFL 結構破壞［38］。而在糖尿病患者中青光眼發病率為7.8%，遠高于非糖尿病患者的3.9%［39］，因此對于DME 患者同樣需要密切觀察RNFL 形態結構的改變。Hwang 等［40］對52 例DME 患者RNFL 的研究結果顯示，與非DME 糖尿病患者相比，DME 患者RNFL 厚度均增厚，而且RNFL 厚度與黃斑水腫的程度密切相關。在病程較長DME 患者中，視網膜RNFL 均可見廣泛增厚;在病程較短DME患者中，RNFL 增厚主要位于鼻側及顳側視網膜。作者認為，在DME 患者中RNFL 增厚可能由RNFL 血－視網膜屏障功能障礙導致RNFL 水腫，從而引起RNFL 增厚。此外，作者推測急性DME 首先引起顳側RNFL 水腫或增厚，繼而出現鼻側RNFL 增厚，隨著病情的不斷發展RNFL 水腫擴散至視乳頭旁所有部位，從而引起RNFL 廣泛性增厚。然而，DME 患者RNFL 水腫增厚可能掩蓋了RNGL 厚度變薄，臨床中應引起注意。

6 脈絡膜形態學的改變

近年來出現的脈絡膜深層成像技術(enhanced depth imaging，EDI)OCT 技術能夠精準地反應脈絡膜厚度及其病理改變，成為繼ICGA 后研究脈絡膜的新工具。

一直以來，DME 被認為由視網膜微血管破壞所致。然而，一些有明顯視網膜微血管破壞的患者并未出現DME，這表明視網膜微血管的破壞只是引起DME 的原因之一。陳穎［41］、沈胤忱等［42］應用EDI-OCT 測量伴有DME 患者黃斑中心凹下脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)，發現DME 患者SFCT 比正常人薄，而且與不伴臨床顯著意義DME 患者相比，伴臨床顯著意義DME 患者SFCT 有變薄的趨勢，作者認為這可能由脈絡膜毛細血管萎縮所致。該研究結果為DME 發病機制提供了另一種解釋:脈絡膜毛細血管萎縮導致脈絡膜血供減少，從而引起外層視網膜缺血、缺氧，進一步激發視網膜色素上皮細胞及血管內皮細胞等大量分泌血管內皮生長因子(VEGF)。在VEGF 的刺激下，視網膜內外屏障完整性受到破壞，進而使血液成分漏入到視網膜中，從而引發頑固性DME。Rayess 等［43］研究發現SFCT 基線較大的DME 患者玻璃體腔內注射抗VEGF 藥物后視網膜解剖結構及視功能恢復較好。因此，在臨床工作中DME 患者SFCT 值得引起臨床醫生的關注，這有利于評估DME病情的發展及預后。

Gerendas 等［44］研究結果顯示，與正常人(190±23)mum 及對側非DME 眼(177±20)mum 相比，DME 眼的總體脈絡膜厚度變薄(175±23)mum。而視網膜厚度和熒光素血管造影(視網膜血管)滲漏面積與脈絡膜厚度之間沒有顯著的相關性，提示脈絡膜結構的改變與視網膜病變程度不相匹配，作者認為這可能與視網膜和脈絡膜血管流起源不同有關。

7 總結

DME 為DR 患者中最常見的并發癥，在臨床中可根據DME視網膜形態結構以及IS/OS、ELM、GCL 和RNLR 等視網膜細微結構的改變來判斷DME 的病程及進行預后評估，為DME 的早期發現、早期治療及隨訪提供線索和依據。

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