216例輔助化學治療期乳腺癌患者中醫證候分布和演變規律研究

李欣榮，龔黎燕，包文龍

（1．嵊州市人民醫院中西醫結合科，浙江 嵊州 312400；2．浙江省腫瘤醫院中西醫結合科，浙江 杭州 310022）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，美國2012年新增232 340例女性乳腺癌患者［1］。2003—2007年中國32個腫瘤登記點中女性乳腺癌合計發病率為4．164／萬，居女性癌癥發病的第1位［2］。目前乳腺癌的治療方法共有手術治療、放射治療、化學治療、心理治療及中醫藥治療等，其中中醫藥治療作為乳腺癌治療的重要組成部分，日益在癌前病變期、手術恢復期、術后輔助治療期、晚期姑息期［3］表現出其辨證論治、處方靈活、調補結合等優勢［4］。

然而乳腺癌的中醫治療尚缺乏統一的診療標準，療效的穩定性難以較好地把握［5］。故筆者通過前瞻性研究方式，制定臨床觀察量表及對臨床四診信息的采集、歸納及后續數據的統計分析，對化學治療期乳腺癌的中醫證候及其變化規律開展探索研究，總結出輔助化學治療期乳腺癌患者的中醫證候及其變化規律，為中醫藥在化學治療期乳腺癌的治療提供科學依據。

1 臨床資料

1．1 診斷標準 西醫診斷標準參照《中國常見惡性腫瘤 診 治 規 范》［7］。中 醫 辨 證 標 準 參 照 《GB／T 16751．2－1997中醫臨床診療術語證候部分國家標準（GB）》［8］進行。

1．2 納入標準 ①病理確診為乳腺癌。②術后輔助化學治療方案為：“EC＊4序貫D＊4”［6］（表柔比星100mg／m2，環磷酰胺500mg／m2，均靜脈注射，第1天，21d為1個周期，共4個周期；序貫：多西他賽100mg／m2，靜脈注射，第1天，21d為1個周期，共4個周期），或FEC＊6［6］（5－FU 500mg／m2，靜脈注射，第1天和第8天；表柔比星60mg／m2，環磷酰胺500mg／m2，均靜脈注射，第1天，28d為1個周期，共6 個周期），或 TC＊4”［6］（多西他 賽 100 mg／m2，環磷酰胺600mg／m2，均靜脈注射，21d為1個周期，共4個周期）。③同意參加本次臨床研究，并簽署知情同意書。

1．3 排除標準 ①不符合納入標準。②期間服中藥治療而影響證候判定。③中途更改化學治療方案。

1．4 樣本量要求 按照多因素分析所需樣本量至少是自變量數5～10倍［9］的要求設置樣本量。“EC＊4序貫D＊4調查表”有17個癥狀（變量），入組90例病例；“FEC＊6調查表”有11個癥狀（變量），入組61例病例；“TC＊4”調查表有13個癥狀（變量），入組65例病例。

1．5 一般資料 本次調查所有病例均來源于2013年6月至2014年6月期間就診于浙江省腫瘤醫院，確診為乳腺癌，行術后輔助化學治療的女性患者。通過調查分析，本次研究最終共納入216例患者，年齡23～64歲，中位年齡為54歲。20～30歲8例，占3．70%；31～40歲54例，占25．00%；41～50歲91例，占42．13%；51～60歲60例，占27．78%；61～70歲3例，占1．39%。按照 TNM 分期［6］，局部浸潤程度分期：以T2最多見（頻數是93，占43．06%），其余依次為 T3（頻數是58，占26．85%）、T1（頻數是 41，占 19．10%）、T4（頻數是 24，占11．11%）；淋巴結轉移情況分期：N1（頻數是100，占46．30%），其余依次為 N2（頻數是74，占34．26%）、N0（頻數是42，占19．44%）；臨床分期：Ⅱ期多見（頻數是122，占56．48%），其余依次為ⅢA期（頻數是61，占28．24%）、ⅢB期（頻數是19，占8．80%）、Ⅰ期（頻數是14，占6．48%）。

2 方法

2．1 資料收集 本次研究首先對既往文獻進行復習，再進行小樣本的預調查，根據篩選結果制定《輔助化學治療期乳腺癌信息采集表》。表中包括一般資料（姓名、性別、年齡、婚育史）、中醫癥狀、舌象和脈象。在輔助化學治療開始前、2周期化學治療結束后、4周期化學治療結束后、6周期化學治療結束后4個時點分別進行調查。

2．2 統計學分析 將調查結果錄入計算機建立數據庫（有癥狀賦值為“1”，無癥狀賦值為“0”），先對癥狀進行頻數統計，排除出現頻率＜5%的癥狀，再用SPSS 19．0對余下癥狀進行層次聚類分析，得出具有內在數理聯系的癥狀群。

對采集到的四診信息（包括舌象和脈象），請專家（浙江省中醫院腫瘤內科主任郭勇教授及浙江省嵊州市人民醫院中西醫結合腫瘤科朱均權主任中醫師）根據《中醫臨床診療術語國家標準·證候部分》進行辨證，確定證型。對接受同一化學治療方案處于不同化療階段的患者進行縱向比較，以考察證候的演變規律；對接受不同化學治療方案處于同一化學治療階段的患者進行橫向比較，以考察證候的異同。

3 結果

3．1 化學治療開始前中醫癥狀的聚類分析

3．1．1 接受EC＊4序貫D＊4方案化學治療患者的癥狀聚類 如圖1所示，6個癥狀（已剔除了低概率癥狀）被聚為2類。第一類：大便溏泄，乏力，口淡，情志抑郁，頭身困重；第二類：急躁易怒。專家結合舌脈，分別辨為脾虛痰濕證、肝郁證。90例患者中，脾虛痰濕者15例，肝郁證者21例，無證可辨者54例。

3．1．2 接受FEC＊6化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖2所示，4個癥狀被聚為2類。第一類：乏力，情志抑郁；第二類：大便溏泄，納呆。專家結合舌脈，分別辨為肝郁脾氣虛證、脾氣虛證。61例患者中，肝郁脾氣虛證12例，脾氣虛證4例，無證可辨者45例。

3．1．3 接受TC＊4化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖3所示，4個癥狀被聚為2類。第一類：納呆，情志抑郁，乏力；第二類：大便秘結。專家結合舌脈，均辨為肝郁脾虛證，65例患者中，肝郁脾虛證17例，無證可辨者48例。

3．2 第2周期化學治療結束后中醫癥狀的聚類分析

3．2．1 接受EC＊4序貫D＊4化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖4所示，14個癥狀被聚為2類。第一類：口苦，口舌生瘡，口咽干，大便秘結，急躁易怒；第二類：納呆，口淡，惡心嘔吐，大便溏泄，乏力，情志抑郁。專家結合舌脈，分別辨為心肝實熱證、脾虛證。90例患者中，脾虛證34例，心肝實熱證28例，無證可辨者28例。

3．2．2 接受FEC＊6化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖5所示，8個癥狀被聚為2類。第一類：納呆，口苦，乏力，大便秘結，情志抑郁；第二類：惡心嘔吐，大便溏泄，口淡。專家結合舌脈，均辨為肝郁脾虛證。61例患者中，肝郁脾虛證30例，無證可辨者31例。

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3．2．3 接受TC＊4化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖6所示，9個癥狀被聚為2類。第一類：納呆，口淡，乏力，大便溏泄；第二類：大便秘結，情志抑郁，脫發，口咽干，口苦。專家結合舌脈，分別辨為脾氣虛證、肝郁化火證。65例患者中，脾氣虛證18例，肝郁化火證19例，無證可辨者28例。

3．3 第4周期化學治療結束后中醫癥狀的聚類分析3．3．1 接受EC＊4序貫D＊4化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖7所示，14個癥狀被聚為3類。第一類：口舌生瘡，急躁易怒，口咽干；第二類：爪面不榮，羞明，潮熱，情志抑郁，脫發，大便秘結。第三類：惡心嘔吐，口淡，乏力，納呆，大便溏泄。專家結合舌脈，分別辨為心肝實熱證、陰虛內熱證、脾氣虛證。90例患者中，心肝實熱證16例，陰虛內熱證28例，脾氣虛證35例，無證可辨者11例。

3．3．2 接受FEC＊6化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖8所示，9個癥狀被聚為2類。第一類：惡心嘔吐，口淡，乏力，納呆，大便溏泄；第二類：大便秘結，爪面不榮，情志抑郁，潮熱。專家結合舌脈，分別辨為脾氣虛證、肝胃陰虛證。61例患者中，脾氣虛證29例，肝胃陰虛證17例，無證可辨者15例。

3．3．3 接受TC＊4化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖9所示，9個癥狀被聚為2類。第一類：情志抑郁，脫發，口咽干，潮熱，羞明；第二類：大便秘結，爪面不榮，口苦，肢體酸麻。專家結合舌脈，分別辨為肝郁陰虛證、陰虛內熱證。65例患者中，肝郁陰虛證22例，陰虛內熱證37例，無證可辨者6例。

3．4 第6周期化療結束后中醫癥狀的聚類分析

3．4．1 接受EC＊4序貫D＊4化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖10所示，15個癥狀被聚為3類。第一類：惡心嘔吐，納呆，口淡，情志抑郁，大便溏泄；第二類：乏力，羞明，爪面不榮，大便秘結；第三類：潮熱，急躁易怒，口舌生瘡，肢體酸麻，口咽干，脫發。專家結合舌脈，分別辨為肝郁脾虛證、肝脾氣血兩虛證、陰虛內熱證。90例患者中，肝郁脾虛證16例，肝脾氣血兩虛證24例，陰虛內熱證43例，無證可辨者7例。

3．4．2 接受FEC＊6化學治療方案患者的癥狀聚類 如圖11所示，10個癥狀聚為2類。第一類：惡心嘔吐，納呆，口淡，情志抑郁，大便秘結；第二類：乏力，爪面不榮，潮熱，口咽干，大便溏泄。專家結合舌脈，分別辨為肝郁脾氣虛證、心脾兩虛證。61例患者中，脾氣虛證34例，心脾兩虛證24例，無證可辨者3例。

4 討論

化學治療開始前，216例乳腺癌患者的中醫證型總體屬于脾虛與肝郁兩型。肝郁證的出現與女性感情細膩豐富，易受外界影響有關，此時更是多思多慮，易引發肝氣郁結。脾虛（痰濕）證的出現，主要是由于病中進補的飲食習慣、南方多濕的氣候特點，致濕、食礙脾，阻其運化所致。因為脾為肝之所勝，故肝、脾常相須為病。

第2周期化學治療結束后，接受3種化學治療方案過程中表現出的中醫證型，基本上是肝郁、脾虛的病機轉化，如脾氣虛證、肝郁化火證、心肝實熱證，但出現上述證候的病例數較前增加。這說明，從某種角度來看，化學治療作為一種殺滅腫瘤細胞的有效手段，同時也對乳腺癌的進展起到促進作用。具體而言，一方面，系由于“藥邪”引起的惡心、嘔吐等癥狀擾亂脾胃氣機升降，影響其運化，故以脾氣虧虛為主要表現的病例數較前增加；另一方面乳腺癌患者原有肝氣郁結、氣郁化火證。故及時、有效的中藥干預是很有必要的。

第4周期化學治療結束后，在之前氣病（脾氣虛和肝氣郁）的基礎上，開始出現陰不足的證候，如TC＊4、EC＊4序貫D＊4方案的陰虛內熱、FEC＊6方案的肝胃陰虛。造成這種現象的原因，從總體來看主要是因為脾氣虛致津液化生不足、肝郁所化之火煎灼津液所致。分而論之，接受TC＊4、EC＊4序貫D＊4方案患者主要表現為肝腎陰虛的直接原因是：以紫杉醇類為主的化學治療藥物對卵巢功能的抑制較強［10］，又加上地塞米松等藥物的預處理，故易導致潮熱、羞明、口咽干等類似圍絕經期綜合征的表現；接受FEC＊6方案患者以胃陰虛為主要表現的直接原因是：以5－FU為主的化學治療藥物易導致惡心嘔吐，結合“脾為太陰濕土而易氣病，胃為陽明燥土而陰易虧”的生理特性，故患者胃陰虛的癥狀相對較突出。通過進一步比較發現，即使均以陰血虧虛為主證的化學治療方案（TC＊4與EC＊4序貫D＊4）之間亦有細微的區別。例如，EC＊4序貫D＊4方案包含有氣虛類的證候，而TC＊4方案更偏向陰虛類的證候，這可能與患者的體質有關，因為TC＊4方案適用對象多為低風險者或者對蒽環類藥物不能耐受者（如老年人）［11］。在化學治療進行4個周期后，主要表現為陰血虧虛的證候，這既是之前氣郁所化之火煎耗津液所致，也是與老年人易陰血不足的生理特征密切相關。這提示，在輔助化學治療期乳腺癌的治療過程中，需要結合患者的體質差異等因素辨證論治。

第6周期化學治療結束后，接受FEC＊6方案患者除了之前表現出的肝、脾、胃三臟的病變，主要特征是心的證候開始出現。這一方面是臟腑之間的傳變所致，如肝為心之母，肝氣郁易化火，火氣通于心，故可見心肝火旺；脾為心之子，脾化生津液不足，不能濡養心脈，可致心脾兩虛。另一方面可能與阿霉素造成的劑量相關性心臟毒性有關，故而乏力（短氣）、脈結代等癥狀出現。接受EC＊4序貫D＊4方案患者主要表現為氣陰（血）兩虛、以陰血不足為主的表現。陰虛類證候病例數的增加可再次佐證化學治療是造成這種證候轉歸的主要原因，因為這種證候轉歸是隨著化學治療頻次的增加而愈加明顯的。

綜上所述，在輔助化學治療期，總體以虛證為主。在前期，主要為肝脾兩臟的氣病，隨著化學治療的延續，逐漸表現為心、肝、脾、胃等臟陰血不足的證候。而隨著化學治療方案的不同，這種大同亦存在小異，這主要與不同的化學治療藥物、輔助用藥、體質有關，亦與疾病所處的階段、之前手術方式等因素相關，這些問題可在進一步的研究中，作為亞組分而論之。

這個證候演變過程說明，在治療上應當注意三點。①全程重視肝脾同治。肝脾同病為貫穿化學治療期乳腺癌的全程病機演變的關鍵因素，具體表現為脾氣虛與肝氣郁。針對脾氣虛，主要運用補脾、健脾之品，如黨參、山藥、薏苡仁、陳皮；針對肝氣郁，主要運用疏肝、清肝之品，如柴胡、郁金、青蒿、夏枯草。②隨著化學治療的延續，逐漸出現胃、肝、腎三臟陰虛的證候。針對胃陰虛，主要予清補胃陰之品，如麥冬、沙參；針對肝腎陰虛，可選枸杞子、白芍等。③至化學治療后期，出現類似五臟羸弱的病理變化，治療上應以顧護脾胃運化為第一要務，在此基礎上酌加益氣養陰、尤其是養陰生津之品，可選用黃精、生地黃、熟地黃、山茱萸等藥物。在應用上述補陰藥物的同時，可考慮加用羌活、砂仁等通（腎）絡之品，以加強藥物的流動之性。

（浙江省中醫院腫瘤內科主任郭勇教授提供了總體研究思路，浙江省腫瘤醫院中西醫結合科孔祥鳴主任在采集病例資料過程中給予了幫助，張永軍醫師在數據處理過程中提供了幫助，謹致謝忱！）

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