阿司匹林不同服藥時間對高齡男性腦梗死患者血小板聚集率晝夜節律變化的影響

劉丹 梁桂萍 周冬翠 邢建麗 何躍 張法軍

阿司匹林不同服藥時間對高齡男性腦梗死患者血小板聚集率晝夜節律變化的影響

劉丹 梁桂萍 周冬翠 邢建麗 何躍 張法軍

目的 觀察高齡男性腦梗死患者不同時間服用阿司匹林對血小板聚集率晝夜節律變化的影響，以探討更合理的服用時間。方法 采用交叉試驗設計，30例高齡男性腦梗死患者分為日間服藥組（15例）和夜間服藥組（15例）。日間組于上午7：00服用阿司匹林100mg；夜間組于夜間20：00服用同等劑量阿司匹林，7d后以花生四烯酸及二磷酸腺苷（ADP）為誘導劑測定24h內5個時間點的血小板聚集率。之后兩組交叉，以相同方法再次測定24h內5個時間點的血小板聚集率。結果 花生四烯酸誘導的血小板聚集率，日間組血小板聚集率9：00最高（9.2±5.2）%，0：00最低（6.2±3.9）%，各時間點比較差異無統計學意義（P＞0.05）。夜間組血小板聚集率20：00最高（9.1±5.2）%，9：00最低（6.1±4.1）%，兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。ADP誘導的血小板聚集率，日間組血小板聚集率9：00最高（66.3±7.4）%，0：00最低（46.6±9.2）%，各時間點比較差異無統計學意義（P＞0.05）。夜間組血小板聚集率20：00最高（60.6±11.2）%，9：00最低（42.6±11.6）%，兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。9：00 2種誘導劑測定的血小板聚集率：日間組明顯高于夜間組，差異有統計學意義（P＜0.05），其余時間點兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 與日間服用阿司匹林相比，夜間服用可顯著降低清晨血小板聚集率，優于日間服用。

腦梗死 阿司匹林 血小板聚集率

腦梗死（cerebral infarct，CI）因其高發病率、高致殘率和高病死率而日益受到重視。有研究表明腦血管疾病發生致死性缺血事件具有明顯的時間特性，晨醒后數小時內是嚴重腦血管事件的高發時段，血小板聚集率增高可能為其重要原因之一［1］。近年有學者提出，急性冠狀動脈綜合征患者夜間服用阿司匹林可有效降低晨起血小板聚集率，更符合阻止心血管事件發生的晝夜規律［2］。作者通過觀察CI患者不同時間服用阿司匹林對血小板聚集率晝夜節律變化的影響，以期為臨床服用抗血小板藥物的最佳時間提供信息。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年9月至2014年2月本院干部病房收治的高齡CI患者30例，均為男性，平均年齡（84.3±6.2）歲。均符合腦梗死診斷標準［3］，診斷明確后給予阿司匹林腸溶片口服。排除標準：（1）血小板計數＞450×109/L或＜100×109/L者，各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者。（2）近2周內或觀察期間服用過氯吡格雷、華法令、普通肝素、低分子肝素以及其他非甾體類抗炎藥者。（3）肝、腎功能不全、消化性潰瘍、哮喘者。（4）阿司匹林過敏、阿司匹林抵抗及半抵抗者。（5）近期服用過中藥制劑者。

1.2 方法 采用交叉試驗設計，將30例CI患者分為日間組（15例）和夜間組（15例），之后兩組交叉。日間組：于上午7：00服用阿司匹林100mg，1次/d，7d后于藥物達穩態濃度后測定24h內5個時間點0：00，9：00，12：00，16：00及20：00的血小板聚集率。夜間組：于夜間20：00服用同等劑量阿司匹林，1次/d，7d后于藥物達穩態濃度后測定相同5個時間點的血小板聚集率。

1.3 檢測方法 采用北京普利生公司LBY-NJ四通道血小板聚集儀，將二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸作為誘導劑，經透射比濁法測定前白蛋白（PA）值，符合國際通行的血小板聚集檢測方法，阿司匹林腸溶片為德國拜爾醫藥保健公司生產。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組內及組間比較采用單因素重復測量方差分析，同時間點組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 花生四烯酸誘導的血小板聚集率 日間組：血小板聚集率9：00最高（9.2±5.2）%，0：00最低（6.2±3.9）%。全天5個時間點趨勢分析顯示：晨起后血小板聚集率明顯升高，9：00最高，之后逐漸下降，夜間0：00達谷值，各時間點比較差異無統計學意義（P＞0.05）。夜間組：血小板聚集率20：00最高（9.1±5.2）%，9：00最低（6.1±4.1）%。全天5個時間點趨勢分析顯示：20：00血小板聚集率達到峰值，晨起9：00降至最低，各時間點比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 花生四烯酸誘導的日間組和夜間組血小板聚集率的變化趨勢

2.2 ADP誘導的血小板聚集率 日間組：血小板聚集率9：00最高（66.3±7.4）%，0：00最低（46.6±9.2）%。全天5個時間點趨勢分析表明，晨起后血小板聚集率明顯升高，9：00最高，之后逐漸下降，下午數值維持平穩，夜間0：00達谷值，各時間點比較差異無統計學意義（P＞0.05）。夜間組：血小板聚集率20：00最高（60.6±11.2）%，9：00最低（42.6±11.6）%。全天5個時間點趨勢分析顯示：20：00血小板聚集率達到峰值，晨起9：00降至最低，各時間點比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖2。

2.3 兩組血小板聚集率差別 花生四烯酸誘導的同一時間點兩組間血小板聚集率比較，9：00日間組血小板聚集率明顯高于夜間組（P＜0.05）。其余時間點兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。ADP誘導的同一時間點兩組間比較，9：00日間組血小板聚集率明顯高于夜間組（P＜0.05）。其余時間點兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

圖1 ADP誘導的日間組、夜間組血小板聚集率的變化趨勢

表1 花生四烯酸及ADP誘導的各時間點血小板聚集率的變化及差異［%，（x±s）］

3 討論

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指各種原因所致腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死。抗血小板聚集在CI治療中發揮極重要的作用，現有醫學證據和指南支持心腦血管病Ⅱ級預防和中高危Ⅰ級預防，使用阿司匹林可降低心腦血管事件發生率［4，5］。阿司匹林的抗血小板聚集作用臨床療效確切，可使嚴重血管事件聯合終點發生率降低約25%［6，7］。目前臨床心腦血管事件抗血小板治療應用率高，可達81%～90%，在缺血性心腦血管病的防治中居于重要地位［8］。鑒于抗血小板治療的重要性，體外血小板功能檢測如光比濁法檢測血小板聚集率，已廣泛應用于臨床。血小板聚集率是檢測血小板聚集功能，反映血小板活性的重要生化檢測指標，可監測抗血小板藥物的抗血栓作用。

血小板的凝聚性存在著明顯的晝夜變化節律，Dalby等［9］對健康者進行血小板聚集率檢測，結果顯示，血小板聚集率在8：30明顯升高，隨后血小板聚集率逐漸降低，在12：00及17：00明顯低于8：30（P＜0.05）。而許多腦血管事件的發生表現出典型的近日節律［10］，即在覺醒前后數小時內存在明顯的聚集高發，在老年患者中表現尤為明顯。血小板聚集功能的晝夜節律變化對腦血管事件的清晨高發現象具有重要影響。因此，降低清晨血小板聚集率將有助于降低晨覺醒后數小時內腦血管事件的發生率。本研究結果與McCall等［11］一致，阿司匹林可消除腎上腺素及ADP誘導的血小板聚集晨峰。日間組與夜間組比較，夜間組9：00血小板聚集率明顯低于日間組（P＜0.05），提示夜間服用阿司匹林可有效抑制晨起血小板聚集高峰。

綜上所述，選擇合理的服藥時間，可發揮更理想的抗血小板聚集作用，于夜間服用阿司匹林有助于降低覺醒后數小時內腦血管事件的發生率。但本研究主要觀察指標為血小板聚集率，而非臨床終點事件，并且樣本量小，研究時間短，是否能夠將研究結果直接推至相關臨床效應，還需要進一步的臨床驗證。

1 Andrews NP,Gralnick HR,Merryman P,et al． Mechanisms underlying the morning increase in platelet aggregation: a flow cytometry study． J Am Coll Cardiol,1996,28(7):1789～1795．

2 Kriszbacber I,Koppan M,Btdis J．Would it be more beneficial to take aspirin in the evening for prevention of cardiovascular diseases? J Vasc Surg,2005,41(2):375．

3 中華神經科學會,中華神經外科學會． 各類腦血管疾病診斷要點． 中華神經科雜志,1996,29(6):379～381．

4 US Preventive Services Task Force． Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement ．Ann Intern Med,2009,150(6):396～404．

5 Antithrombotic Trialist’(ATT)Collaboration． Aspirin in the primary and secondary prevention data from randomized trials．Lancet,2009, 373(9678): 1849～1860．

6 Patrono C,Culler B,Fitzgerald GA,et al．Platelet drugs:the relationships among dose,effectiveness and side effects．The Sevnth ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombo-lyric Therapy．Chest,2004,126(3 Suppl):263．

7 Masoudi FA,Wolfe P,Havranek EP,et al．Aspirin use in older patients with heart failure and coronary artery disease:national prescription patterns and relationship with outcomes．J Am Coil Cardiol,2005,46(6):955～962．

8 LaBresh KA,Ellrodt AG,Gliklich R,et al．Get with the guidelines for cardiovascular secondary prevention :pilot results．Arch Intern Med, 2004, 164(2):203～209．

9 Dalby MC,Davidson SJ,Burman JF,et al．Diurnal variation in platelet aggregation with the PFA-100 platelet function analyser．Platelets, 2000, 11(6):320～324．

10 郭藝芳,Stein PK,宋光耀,等．B-受體阻滯劑對血小板凝聚性近日節律的影響．中華心血管病雜志,2002,30(9):528～530．

11 McCall NT,Tofler GH,Schatler Al,et al．The effect of entericcoated aspirin on the morning increase in platelet activity． Am Heart J,1991, 121(5):1382～1388．

Objective To investigate the impact of various application time of aspirin on the circadian rhythm changes of platelet aggregation rate in advanced age male patients with cerebral infarct. Methods Retrospective analysis of clinical data of 30 patients who were divided into day-time（7：00）and night-time（20：00）medication group（n=15 each）.After use aspirin for 7 days，platelet aggregation rate was assessed at 5 time points within 24 hours.The platelet aggregation rate was induced by ADP and arachidonic acid.Then，the two groups were exchanged and platelet aggregation rate was assessed in the same way. Results Arachidonic acid induced platelet aggregation rate was the highest at 9：00［（9.2±5.2）%］，and the lowest at 0：00［（6.2±3.9）%，P＞0.05］ in day-time group.Platelet aggregation rate was the highest at 20：00［（9.1±5.2）%］and the lowest at 9：00［（6.1±4.1）%］in night-time group.ADP induced platelet aggregation was the highest at 9：00［（66.3±7.4）%］ and the lowest at 0：00［（46.6±9.2）%］in day-time group（P＞0.05）and was the highest at 20：00［（60.6±11.2）%］and the lowest at 9：00［（42.6±11.6）%］in night-time group（P＞0.05）.Platelet aggregation rate induced by two inducers was significantly higher at 9：00 in day-time group compared to values in night-time group（P＜0.05）. Conclusions Taking aspirin at night maybe can inhibiting peak platelet aggregation in the morning and maybe can deduce the happens of ischemic stroke in the morning.

Cerebral infarct Aspirin Platelet aggregation rate

100700解放軍北京軍區總醫院（劉丹 周冬翠 邢建麗 何躍 張法軍）

100012 解放軍北京軍區司令部北苑干休所（梁桂萍）