老年D組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清降鈣素原的變化及與GOLD推薦抗細菌原則的相關性分析

薛 聃，陳湘琦，魏瓊英，林挺巖

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）可使患者癥狀加重、肺功能惡化、醫療費用大增及病死率增加[1]，是當前慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）治療的重點之一。COPD患者中，綜合評估歸屬D組者所占比例最高[2]。隨著人口老齡化的發展，在AECOPD住院患者中老年D組患者占有最重要地位。引起AECOPD的主要誘因是呼吸道感染，但確定感染源的類型仍相當棘手，而且約1／3嚴重AECOPD病因不明，因此AECOPD是否應用抗菌藥 物 仍 存 在 爭 議[1]。 降 鈣 素 原 （procalcitonin，PCT）是降鈣素的前體，在細菌感染時增高，而在病毒感染及非特異性炎癥時不高，已成為近年來細菌感染監測領域最重要的新指標之一。

本研究通過觀察老年D組AECOPD（以下簡稱AE組）患者血清PCT水平的變化，對比慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）推薦的 AECOPD抗細菌藥物使用的原則[1]，探討PCT在指導AECOPD抗細菌感染治療中的意義。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2012年1月－2014年6月入住筆者醫院呼吸內科、年齡≥65歲（老年）的AECOPD患者110例，其中8例因放棄治療或死亡導致無法完成治療后對照，退出研究，最終入組102例，其中男性63例，女性39例，年齡（73.1±5.2）歲（65～86歲）。根據既往病史，綜合評估均符合D組COPD標準[1]；AECOPD的診斷均符合中華醫學會呼吸病學分會AECOPD診斷標準。排除標準：入院時胸片或肺部CT提示新發的滲出性病灶、入選前4周內使用過抗生素、呼吸系統之外部位存在明確細菌感染。健康體檢者40例為對照組，男性25例，女性15例，年齡（73.5±4.4）歲（66～81歲）。AECOPD組和對照組間性別、年齡差別無統計學意義（P均＜0.05）。全部對象均獲知情同意。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標 患者均在治療前急采外周靜脈血行PCT、血常規檢測，作為治療前組；參照COPD指南治療[1，3]，待病情緩解后次日復查外周血PCT及血常規，作為治療后組進行自身對照。病情緩解判斷標準：自覺呼吸困難、咳嗽、咳痰表現與急性加重前相近，且停用全身糖皮質激素24h以上。對照組清晨采外周靜脈血行PCT檢測。

1.2.2 抗生素使用 遵循GOLD推薦的AECOPD抗細菌藥物使用原則[1]（以下簡稱GOLD抗細菌原則）：（1）呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰3個必要癥狀；（2）膿性痰在內的上述3個必要癥狀中的2個；（3）需要有創或無創機械通氣治療；符合以上3條中任何1條的AECOPD患者給予抗生素治療。該原則也是2013年中華醫學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》所推薦的原則[3]。

1.2.3 痰細菌培養 痰標本的分離、培養按照《全國臨床檢驗操作規程》進行[4]，采用法國生物梅里埃VITEKI自動細菌鑒定分析系統進行半定量檢測。

1.2.4 血PCT、血常規檢測 血清PCT采用免疫發光法測定（Minividas全自動免疫熒光分析儀，法國生物梅里埃公司），檢測范圍在0.05～200ng／mL，檢測值為＜0.05ng／mL時記錄為0；血常規使用全自動血液分析儀（LH750，美國Beckman－Coulter公司）進行檢測。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理。所有計量資料，正態分布的數據以±s表示，非正態分布的數據以M（Q25，Q75）表示，對兩獨立樣本做 Mann－WhitneyU檢驗，對配對樣本做Wilcoxon符號秩檢驗，采用Logistic回歸來分析血清PCT水平與GOLD抗細菌原則的相關性，以P＜0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后血清PCT比較 AE組治療前血清PCT水平0.07（0.05，0.68）ng／mL，分別高于治療后的 血 清 PCT 水 平 0.05（0.04，0.10）ng／mL（Z＝－5.985，P＝0.000）和對照組血清PCT水平0.05（0.01，0.06）ng／mL（Z＝－3.94，P＝0.000）；而治療后組與對照組血清PCT水平差別無統計學意義（Z＝－1.624，P＝0.104）。

根據是否符合GOLD抗細菌原則，將AE組患者進一步分為符合組（即使用抗生素組）和不符合組（表1）。治療前2組間血清PCT水平差別無統計學意義，且均高于對照組（Z分別為－3.669和－3.26，P均＜0.05）；治療后PCT水平均較治療前降低，但符合GOLD抗細菌原則組下降更為顯著，差別均有統計學意義。

表1 老年D組AECOPD患者血清PCT[M（Q25，Q75）ng·mL－1]水平比較Tab 1 Serum PCT[M（Q25，Q75）ng·mL－1]of patients with AECOPD

2.2 治療前AE組血清PCT與GOLD抗細菌原則的相關性分析 參考文獻[5－7]，以PCT≥0.25ng／mL為陽性折點，通過Logistic回歸分析，發現AE組治療前血清PCT與GOLD抗細菌原則無相關性，而與傳統細菌感染指標血白細胞計數（wlite blood cell，WBC）、中性粒細胞比例、體溫升高有關（表2）。

3 討 論

呼吸道感染是AECOPD最重要的誘因，但要明確是否為細菌感染所致仍很困難。目前關于AECOPD的致病菌來源有兩種不同觀點。一種觀點認為COPD患者呼吸道內原定植細菌負荷量增大導致了急性加重[1]；另一種觀點認為新感染的細菌，如流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等導致了急性加重[8]。除此之外，如何區別細菌感染還是定植也是難點之一。痰培養是鑒別下呼吸道細菌感染的重要手段，但與健康人不同，COPD穩定期患者氣道內普遍存在細菌定植[1，8]，因此定性或者半定量痰細菌培養在判定AECOPD病原學方面作用有限。然而，受客觀條件限制，上述方法又恰恰是我國絕大多數醫院所采用的痰培養方法，而即使采用痰細菌定量培養的檢測方法，采用痰細菌濃度≥107CFU／mL作為診斷AECOPD細菌感染的界值是否恰當尚缺乏大規模臨床研究的支持。痰細菌培養通常需時＞48h，對指導AECOPD患者初始抗菌藥物使用的意義有限。約50%的AECOPD是由細菌感染誘發的，在美國AECOPD患者抗菌藥物的使用率達到了85%[8]，而我國這一比例可能更高。濫用抗菌藥物會導致細菌耐藥率增高、醫療費用增加、藥物相關不良反應增多，而AE組患者常反復因急性加重住院，所面臨的抗菌藥物選擇壓力更大。因此，需要尋找更有效、更符合我國國情的手段促進AE組患者抗菌藥物的合理應用。

PCT是降鈣素的前體。生理狀態下，PCT大多由甲狀腺C細胞分泌，肺內分泌細胞也有少量分泌，但全身多種組織具有分泌PCT的潛能[5]。正常情況下PCT的血中濃度很低（＜0.01ng／mL），但在細菌感染時，PCT可在2h升高，24h達峰值，感染控制后2～3d降至正常；而病毒感染時PCT不增高（因病毒感染誘導性產生的干擾素－γ可減少PCT的分泌）[5－6]。血清 PCT 檢測需時短，已可通過儀器全自動檢測，穩定性好，在我國許多醫院已開展該項檢測多年。近年來越來越多的研究已證實，PCT對診斷細菌感染有較高的敏感性和特異性[5－7]，并且發現以PCT≥0.25ng／mL作為使用抗生素的陽性折點，能明顯降低抗生素的使用率、同時又不降低臨床療效。

表2 AE組患者（治療前）臨床特征分析Tab 2 Clinical characteristics of untreated patients with AECOPD

本研究結果顯示，治療前患者血清PCT水平較治療后及對照組均明顯增高，與國內外針對AECOPD研究的結論一致[5－7]。根據是否符合GOLD抗細菌原則，將AECOPD患者分為符合GOLD抗細菌原則組和不符合組，發現2組間治療前PCT水平相近，但是符合GOLD抗細菌原則組（也就是使用抗生素組）治療后PCT較不符合組顯著降低，也進一步證實了細菌感染是AE組患者急性加重的重要誘因以及PCT增高有助于預測細菌感染。

GOLD抗細菌原則的應用改善了AECOPD的預后、減少了抗生素濫用[1]，但該原則的證據主要來自小規模研究、且多為2000年以前的研究，存在局限性。近年來，Stolz等的研究顯示，AnthonisenⅠ、Ⅱ、Ⅲ型AECOPD患者血清PCT中位數分別為0.094，0.098，0.110ng／mL，差別無統計學意義（P＝0.508），也沒有顯示出膿性痰組與非膿性痰組間PCT存在差別[5]。Falsey等的研究也顯示，AECOPD患者血清PCT與咳嗽、痰量增多、膿性痰、呼吸困難無關，而與外周血 WBC增高、發熱有關[7]。本研究通過Logistic回歸分析，發現AECOPD患者治療前血清PCT不僅與GOLD抗細菌原則無相關性，且與其中任一項均無相關性，而與傳統細菌感染指標血 WBC、中性粒細胞比例、體溫升高有關，從另一方面提示了PCT可能成為一個獨立于GOLD抗細菌原則的、預測AECOPD細菌感染的新指標。

綜上所述，血清PCT有望成為一個獨立于GOLD抗細菌原則的、指導AECOPD抗細菌治療的新指標。目前的研究多以PCT替代傳統抗細菌原則為出發點，但完全依靠單一指標容易忽視臨床特征對疾病診治的貢獻，如果能將兩者有機結合，也許能促進抗生素的更合理應用，值得進一步研究。

[1]Global initiative for chronic obstructive lung disease.慢性阻塞性肺疾病（COPD）診斷、處理和預防袖珍指南（2011版）[EB／OL].（2014－10－2）[2015－3－17].http：／／www.goldcopd.org／uploads／users／files／GOLD＿Pocket＿Chinese2011.pdf.

[2]Han M K，Muellerova H，Curran－Everett D，etal.GOLD 2011disease severity classification in COPD gene：aprospective cohort study[J].LancetRespirMed，2013，1（1）：43－50.

[3]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）：255－264.

[4]葉應嫵，王毓三，申子瑜.全國臨床檢驗操作規程[M].3版.南京：東南大學出版社，2006：11.

[5]Stolz D，Christ－Crain M，Bingisser R，etal.Antibiotic treatment of exacerbations of COPD：a randomized，controlled trial comparing procalcitonin－guidance with standard therapy[J].Chest，2007，131（1）：9－19.

[6]Albrich W C，Dusemund F，Bucher B，etal.Effectiveness and safety of procalcitonin－guided antibiotic therapy in lower respiratory tract infections in“real life”：an international，multicenter poststudy survey（ProREAL）[J].ArchInternMed，2012，172（9）：715－722.

[7]Falsey A R，Becker K L，Swinburne A J，etal.Utility of serum procalcitonin values in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease：a cautionary note[J].IntJChronObstructPulmonDis，2012，7：127－135.

[8]Sethi S，Murphy T F.Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease[J].NEnglJMed，2008，359（22）：2355－2365.