急性腦梗死患者血漿生長分化因子15表達與預后的關系

耿爽 王運良 尹紅蕾 李金鳳 婁季宇 張玉鎮解放軍第148中心醫院神經內科 淄博 255300 鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014

【摘要】目的 探討血漿生長分化因子15（GDF-15）與急性腦梗死患者臨床預后的關系。方法 選擇102例入住我院神經內科的急性腦梗死患者，發病6h～7d內抽取血液標本，放免法測定GDF-15，分別在7d和90d采用改良的Rankin評分（mRS）對神經系統進行評估，將評估結果分為有利（mRS 0或1）或不利（mRS＞1）兩種。結果癥狀發作6h后GDF-15濃度明顯升高，7d后開始降低。mRS＞1的患者第7天和第90天GDF-15濃度明顯高于mRS 0或1的患者。邏輯回歸分析發現，發病后6h～7d，患者的GDF-15濃度與第7～90天的mRS評分有關。結論 急性腦梗死患者血漿GDF-15濃度升高，可作為神經功能預后的生物標志物。【關鍵詞】 生長分化因子15；急性腦梗死；生物標志物；臨床預后【中圖分類號】 R743.33 【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1673-5110（2015）02-0045-03

急性腦梗死患者血漿生長分化因子15表達與預后的關系

耿爽1）王運良2）△尹紅蕾1）李金鳳1）婁季宇2）張玉鎮1）
1）解放軍第148中心醫院神經內科 淄博 255300 2）鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014

【摘要】目的 探討血漿生長分化因子15（GDF-15）與急性腦梗死患者臨床預后的關系。方法 選擇102例入住我院神經內科的急性腦梗死患者，發病6h～7d內抽取血液標本，放免法測定GDF-15，分別在7d和90d采用改良的Rankin評分（mRS）對神經系統進行評估，將評估結果分為有利（mRS 0或1）或不利（mRS＞1）兩種。結果癥狀發作6h后GDF-15濃度明顯升高，7d后開始降低。mRS＞1的患者第7天和第90天GDF-15濃度明顯高于mRS 0或1的患者。邏輯回歸分析發現，發病后6h～7d，患者的GDF-15濃度與第7～90天的mRS評分有關。結論 急性腦梗死患者血漿GDF-15濃度升高，可作為神經功能預后的生物標志物。
【關鍵詞】 生長分化因子15；急性腦梗死；生物標志物；臨床預后
【中圖分類號】 R743.33 【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1673-5110（2015）02-0045-03

生長分化因子15（GDF-15）是轉化生長因子β超家族的一種應激反應因子，多數組織包括中樞神經系統在生理條件下表達較弱，在炎癥或組織損傷時高表達，在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中表達高水平的GDF-15［1］。最近一項對70歲以上老人的流行病學研究發現，在調整腦血管危險因素后，GDF-15的濃度與血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化斑塊負荷有關。對冠心病患者的研究也發現GDF-15濃度明顯升高，是穩定性冠狀動脈疾病和心衰患者獨立的標志物，并可作為死亡和心肌梗死的獨立預測因素［2］。GDF-15濃度與頸部血管內膜-中膜厚度、頸動脈和冠狀動脈斑塊負荷以及左心室擴張和收縮功能障礙有關。動物實驗發現，大腦皮質超低溫冷凍后，巨噬細胞、活化的小膠質細胞和神經元GDF-15表達明顯增強［3］。大腦中動脈閉塞的小鼠，缺血后3～24h海馬和頂葉皮層GDF-15表達上調。GDF-15與缺血性卒中的關系研究較少，由于先前報道GDF-15與動脈粥樣硬化性疾病有關，而且實驗性腦損傷后能誘導其表達，因此我們以缺血性卒中患者為切入點，探討急性腦梗死患者GDF-15濃度的變化與臨床預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010-01—2011-12發病6h內入住解放軍148醫院神經內科、經頭顱CT或MRI掃描診斷為急性腦梗死的患者，排除腦出血、蛛網膜下腔出血、腦瘤、急性脫髓鞘及顱內感染患者，共102例入組，男60例，平均年齡72歲，女42例，平均年齡70歲。急性腦梗死的標準為急性發作的神經功能缺損，經顱腦CT或MRI掃描有腦損傷的影像學證據。根據ASCO分類確定卒中亞型，應用超聲彩色多普勒10.5MHz線性傳感器評估頸動脈內膜-中膜厚度（IMT），在頸總動脈的無斑塊區（頸動脈分叉下方10～20mm）檢查IMT，計算兩側的平均值。根據NIHSS評分標準評估患者入院時卒中的嚴重程度，隨后分別在發病后第7和90天，應用改良的Rankin評分（mRS）和NIHSS評分評估臨床結果，將神經系統功能分為有利（mRS 0或1）或不利（mRS＞1）兩種結果。

1.2 血液標本與生物標志物測定 在癥狀發作后6、12、24 h和第3、第7天收集患者的血液標本，離心后儲于-80℃冰箱保存，嚴格按照試劑盒說明書操作，放免法批量檢測血漿GDF-15濃度，檢測限度20ng／L，線性范圍200～50 000ng／L，批間和批內不精確度≤12.2％，測定值以1 200ng／L為參考上限。

1.3 統計分析 應用SPSS 11.0統計軟件包進行數據處理，患者的臨床特點以百分比和四分位間距比較，連續變量比較應用χ2檢驗，不同時間點GDF-15濃度比較應用Wilcoxon檢驗，應用邏輯回歸比較GDF-15與臨床結果之間的關系，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組高齡、女性、卒中病因學、入院時NIHSS評分、頸部IMT增加和GDF-15濃度升高與90d時不利結果（mRS＞1）有關。病人臨床資料及發病后的生物學檢測見表1。結果發現，發病6h后GDF-15濃度升高，7d后開始下降。所有時間點GDF-15濃度與發病年齡有關，年齡越大，濃度越高。在12和24h時間點，女性GDF-15濃度高于男性（P＜0.05）。在不同時間點，GDF-15濃度與入院時NIHSS評分及根據ASCO分類卒中亞型之間無明顯關系，與心血管危險因素如糖尿病、高血壓、高脂血癥也無明顯相關性，但GDF-15濃度與12、24h、3、7、90d頸部IMT明顯相關（P＜0.05）。

GDF-15濃度與7d和90dmRS和NIHSS評分有明顯關系，mRS評分＞1與mRS 0或1的患者相比，各時間點GDF-15濃度明顯升高，邏輯回歸分析發現，GDF-15增高者，7d或90d發生mRS評分＞1的危險增加。見表2、3。

表1 發病6h患者生物標志物檢測和90d臨床結果特點

表2 不同時間點GDF-15與mRS結果比較（ng／L）

表3 不同時間點GDF-15檢測與神經結果的邏輯回歸分析

3 討論

GDF-15與心血管疾病的關系研究較多，一般認為GDF-15是具有心臟保護作用的細胞因子，主要表現在抗炎、抗凋亡及抗心肌重塑作用［4］。在缺血再灌注大鼠模型，GDF-15 mRNA及前體蛋白的表達明顯增高，并發現GDF-15濃度增高與梗死面積增大有關，梗死區周圍細胞凋亡明顯［5］。血液GDF-15生物標志物檢測為急性冠脈綜合征或慢性心衰患者的診斷、危險預測和治療提供一定幫助，但對GDF-15與腦血管病的關系研究較少。本文共選取102例急性腦梗死患者，觀察各時間點GDF-15濃度變化與神經結果之間的關系。發現在發病6h后，GDF-15濃度變化與7d和90d臨床預后不良有關，結合入院時NIHSS評分，GDF-15能預測90d時臨床結果。

以往研究發現，S100B蛋白能用于卒中并發癥患者的神經功能結果預測［6］，我們發現GDF-15與S100B蛋白在7d 和90d神經功能結果方面具有同等的預測能力，可能是GDF-15的病理生理基礎與缺血性卒中患者不利的神經功能結果有關，推測GDF-15濃度變化是不同疾病通路信息的整合，如心血管負荷、腦損傷和炎癥反應共同作用的結果。根據卒中病因進一步研究發現，無動脈硬化性疾病患者的GDF-15濃度明顯降低，同時發現GDF-15與頸部IMT明顯相關。老年卒中患者GDF-15濃度增加，可能反映了基礎的心血管負荷，即伴冠狀動脈疾病或心衰患者卒中后預后不良的危險增加。嚙齒類動物模型研究證實，實驗性腦損傷大鼠的損傷部位產生大量的GDF-15。我們發現在發病后第7天GDF-15濃度降低，說明缺血性卒中患者腦組織是產生GDF-15的主要來源。從第1天到第7天，GDF-15濃度降低22％，提示損害的腦組織不是產生GDF-15的唯一來源，動脈硬化性疾病也參與GDF-15的調節。

國外研究發現，GDF-15與缺血后前3d血清IL-6濃度明顯相關，提示GDF-15可能涉及卒中后的早期炎癥反應。炎癥標志物的濃度增加與缺血性卒中患者預后不良有關［7］，說明GDF-15與炎癥之間的聯系為患者預后提供重要信息。急性冠脈綜合征患者GDF-15與炎癥生物標志物IL-6和C反應蛋白有類似聯系，如動脈硬化斑塊的巨噬細胞、實驗性腦損傷后活化的小膠質細胞等GDF15表達增強［8］。本文研究發現，急性腦梗死患者血漿GDF-15的濃度增高，GDF-15的濃度與頸部IMT厚度相關，與預后良好的患者相比，預后不良患者發病后各時間點GDF-15濃度增高。總之，急性腦梗死患者血漿GDF-15濃度升高，可作為急性腦梗死患者預后的一種標志，其真正的預測價值和病理生理作用有進待一步研究證實。

［1］Kempf T，Eden M，Strelau J，et al.The transforming growth factorβ-15／macrophage inhibitory cytokine-1in oxLDL-induced apoptosis of hman macrophage in vitro and in arteriosclerotic lesions［J］.CELL Tissue Res，2004，318（2）：325-333.

［2］Kempf T，Sinning JM，Quint A，et al.Growth differentiation factor-15for risk stratification in patients with stable and unstable coronary heart disease：results from the Atherogene study［J］.Circ Cardiovasc Genet，2009，2（3）：286-292.

［3］Schindowski K，Bohlen HO，Strelau J，et al.Regulation of GDF-15，a distant TGF-βsuperfamily，promotes member，in a mouse model of cerebral ischemia［J］.CELL Tissue Res，2011，343（2）：399-409.

［4］Whiteley W，Chong WL，Sengupta A，et al.Blood markers for the prognosis of ischemic stroke：a systematic review［J］.Stroke，2009，40（5）：380-389.

［5］Worthmann H，Tryc AB，Goldbecker A，et al.The temporal profile of inflammatory markers and mediators in blood after acute ischemic stroke differs depending on stroke outcome［J］.Cerebrovasc Dis，2010，30（1）：85-92.

［6］Dassan P，Keir G，Brown MM，et al.Criteria for a clinically informative serum biomarker in acute ischemic stroke：a review of S100B［J］.Cerebrovasc Dis，2009，27（3）：295-302.

［7］Ovbiagele B，Saver JL.Day-90acute ischemic stroke outcome can be derived from early functional activity level［J］.Cerebrovasc Dis，2010，29（1）：50-56.

［8］Song IU，Kim JS，Kim YI，et al.Relationship between high-sensitivity C-reactive protein and clinical functional outcome after acute ischemic stroke in a Korean population［J］.Cerebrovasc Dis，2009，28（6）：545-550.

（收稿2014-05-20）

Objective To invesitgate the relationship of plasma growth differentiation factor 15（DDF-15）expression level and prognosis of patients with acute cerebral infarction.Methods 102patients with acute cerebral infarction from January 2010 to December 2011were selected to detect GDF-15expression level by the immunoradiometric assay（at 6hand 7dafter symptom onset），and to evaluate nervous system condition by the modified Rankin scale（mRS）（at 7dand 9dafter symptom onset）.The evaluated results of patients were classified as favorable results（mRS score 0or 1）and unfavorable results（mRS score＞1）.Results The expression level of GDF-15increased significantly at 6hafter symptom onset and declined at 7d.The GDF-15 level of patients with mRS score＞1was higher than that of patients with mRS score 0or 1.The GDF-15level of patients at 6h and 7dafter symptom onset was correlated with the mRS scores at 7and 9days.Conclusion The serum increased GDF-15level is considered as biomarkers to predict the prognosis of neurological function of patients with acute cerebral infarction.

Growth differentiation factor 15；Acute cerebral infarction；Biomarker；Clinical prognosis

△通訊作者：王運良，主任醫師，教授，研究方向：腦血管病與癡呆