單唾液酸神經節苷脂鞘內注射治療恢復期脊髓損傷的臨床研究

賴福生 李惠俊 焦冬生 王燕燕 錢時德 趙 全 盧少軍解放軍第454醫院神經科 南京 210002

單唾液酸神經節苷脂鞘內注射治療恢復期脊髓損傷的臨床研究

賴福生 李惠俊 焦冬生 王燕燕 錢時德 趙 全 盧少軍
解放軍第454醫院神經科 南京 210002

目的 觀察單唾液酸神經節苷脂（GM1）鞘內注射治療恢復期脊髓損傷的臨床療效。方法 46例脊髓損傷恢復期患者隨機分為2組，對照組（n＝23）給予綜合性康復訓練；治療組（n＝23）在對照組基礎上給予GM1 40mg鞘內注射，每周1次，共3次。分別在治療前和治療第2個月末，采用ASIA評分標準對所有患者進行功能評定。結果 治療后2組患者ASIA評分均較治療前顯著增高（P＜0.05），治療組與對照組相比明顯增高（P＜0.05）；3例鞘內注射后次日雙下肢肌力明顯增加；所有穿刺腦脊液壓力均在正常范圍內，腦脊液常規、生化和細胞學檢測均未見異常；治療中未出現嚴重不良反應。結論鞘內注射GM1治療恢復期脊髓損傷效果良好，費用低廉，安全可行。

脊髓損傷恢復期；單唾液酸神經節苷脂；鞘內注射

本文采用小劑量單唾液酸神經節苷脂（GM1）多次鞘內注射治療恢復期脊髓損傷，效果良好，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 入選標準（1）所有入選病例均符合美國脊髓損傷學會（American Spinal Injury Association，ASIA）診斷標準［1］；（2）已接受椎管減壓和（或）內固定，植骨融合術治療；（3）經CT或MR證實脊柱骨折合并脊髓損傷；（4）病程為傷后30～90d。本研究經我院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。1.2 排除標準（1）患有其他神經系統疾病，如腦外傷、腦血管病、帕金森病、精神分裂癥、癲癇等；（2）患其他系統嚴重疾病，如心、肝、腎功能障礙、不穩定糖尿病、慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤等；（3）不能按要求接受或完成治療者。

1.3 一般資料 選取2009-09—2014-06符合上述條件的神經科住院脊髓損傷恢復期患者46例，隨機分為治療組和對照組。對照組23例，男18例，女5例；年齡19～52（35.2± 10.3）歲；頸髓損傷3例，胸腰髓損傷20例；病程31～82（45.0±11.2）d。治療組23例，男16例，女7例；年齡21～55（36.2±12.5）歲；頸髓損傷4例，胸腰髓損傷19例；病程30～85（44.7±10.8）d。2組患者性別、年齡、病程等經統計學分析差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.4 治療方法（1）對照組給予綜合性康復訓練：包括常規物理治療、日常生活訓練、針灸、推拿按摩、心理疏導以及對癥支持治療，2次／d，共訓練1個月。（2）治療組在對照組基礎上給予GM1鞘內注射治療：腰椎穿刺注射GM1（申捷，齊魯制藥有限公司）40mg，1次／周，共3次。具體操作步驟：患者側臥腰椎穿刺成功后測腦脊液初壓，抽取腦脊液30mL，注入GM1 40mg，地塞米松2mg，回注腦脊液15mL，拔除穿刺針，去枕平臥6h后繼續臥床18h。剩余腦脊液作常規、生化和細胞學檢測。

1.5 療效判定 采用ASIA評分標準對所有患者進行功能評定［1］：運動評定：選擇上、下肢10塊代表肌肉，左右兩側分別檢查，按照Levet肌力標準（0～5級）評分，運動總分100分。感覺評定包括皮節的痛覺和觸覺兩部分，選擇全身28個關鍵點，左右兩側分別檢查針刺痛覺和輕觸覺。按標準評分：缺失，0分；障礙，1分；正常，2分。痛覺共112分，觸覺共112分。分別在開始治療前和治療開始后第2個月末進行評分。

1.6 統計學處理 應用SPSS 12.0統計軟件，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后ASIA評分比較 治療前2組ASIA各項評分無明顯差異。治療后2組患者各項評分均較治療前顯著增高（P＜0.05）。治療后治療組各項評分均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后脊髓損傷患者ASIA評分（±s）

表1 2組治療前后脊髓損傷患者ASIA評分（±s）

注：與治療前相比，＊P＜0.05；與對照組相比，△P＜0.05

組別 時間n 運動 痛覺 觸覺對照組 治療前23 62.04±12.54 74.06±13.52 76.53±14.43治療后 23 70.61±14.06＊ 83.32±14.24＊ 86.43±15.41＊治療組 治療前 23 63.89±12.98 75.53±13.69 79.04±14.69治療后 23 79.34±14.08＊△93.67±14.99＊△96.64±16.73＊△

2.2 腦脊液情況 所有腰椎蛛網膜下腔穿刺測得腦脊液壓力均在正常范圍內，腦脊液常規、生化和細胞學檢測均未見異常。

2.3 不良反應 治療組3例第1次鞘內注射治療后次日雙下肢肌力明顯增加。1例1次腰椎穿刺后起床時出現低顱壓頭痛，予臥床補液后癥狀消失；3例共4次訴注射后當天輕度頭暈，未予處理，自行好轉；3例共5次治療當天興奮失眠；1例共2次治療后出現低熱，未處理自行恢復正常。

3 討論

神經節苷脂是一類含唾液酸的鞘糖脂，在神經組織中非常豐富，是構成神經細胞膜的成分之一。該類物質能促進神經細胞分化，神經突生長以及突觸形成，參與神經可塑性調節和腦損傷后的功能恢復。GM1是迄今研究最為深入的神經節苷脂。基礎研究證實，外源性GM1作用機制包括神經營養，調節細胞內Ca2+穩態，抗興奮毒性，抗氧化等［2］。Geistor等［3-4］應用大劑量GM1（100mg）靜滴治療早期脊髓損傷，明顯改善受損神經功能。此后絕大多數研究也均強調早期、大劑量和靜脈給藥。與其他用于治療脊髓損傷的藥物相比GM1具有以下特點［5］：（1）藥物本身是細胞膜成分：（2）外源性GM1可透過血腦屏障；（3）可多種途徑給藥；（4）機體耐受性好；（5）無明顯不良反應。

實驗證實，GM1具有明顯的促進神經組織修復的作用。給予外源性GM1可促進體外培養神經元芽生和軸索生長。GM1可嵌入細胞膜，起到保護細胞膜的作用；后期對神經功能恢復起到明顯促進作用［6］。

脊髓損傷急性期由于血-脊髓屏障受到破壞，血液中GM1可聚集到損傷部位，發揮治療作用，靜脈給藥有一定優勢。急性期過后血-脊髓屏障恢復，這種聚集作用明顯減退。靜脈給藥的效果取決于GM1透過血-脊髓屏障的能力。

Ogura等［7］對GM1藥代動力學進行詳細研究，將氚標記的GM1注射到小鼠腹腔，8h后每克濕質量肝臟放射性活性是腎臟、脾臟、肺的10倍，是大腦的100倍。Dumontet等［8］給Wistar大鼠靜脈注射3H-GM1，3h后大鼠肝臟蓄積放射性活性占總量的75％，腎、肺、腦中的放射性活性分別占總量的10.6％、5.2％、3.2％。由此可見，外源性GM1進入體內后，絕大多數通過肝臟代謝，進入神經組織的數量非常有限。

Coombs等［9］將GM1注入母羊蛛網膜下腔10mg／d，持續24周，進行GM1的神經毒理性研究。實驗動物行為無異常，其腦組織和腦脊液中無GM1積聚，病理切片未發現神經細胞受損、膠質細胞增生、神經脫髓鞘等改變，證明GM1鞘內注射是安全的。

本實驗GM1劑量遠遠低于常規靜脈給藥劑量。通過鞘內注射，藥物可避開血-腦脊液屏障直接進入蛛網膜下腔，保證了腦脊液中有較高劑量的GM1，達到良好的治療效果。我們認為，短時間內腦脊液中高濃度GM1有利于該藥順著濃度梯度向脊髓內部擴散，因脊髓本身較為細小，這種擴散效果相對明顯。治療組中3例鞘內注射后次日肌力明顯增加，提示受損脊髓的恢復期可能需要GM1作為原料，或GM1有激活神經細胞的功能。治療組無明顯不良反應，表明鞘內注射GM1是安全的。究竟多大劑量，怎樣的療程更合理有待進一步探索。

［1］Manyard FM，Bracken KB，Creasey G，et al.International standards for neurological and functional classification of spinal cord injury patients［J］.Spinal Cord，1997，35：266-274.

［2］董強.神經節苷脂GM1與神經系統疾病［J］.國際腦血管病雜志，2009，17（12）：881-888.

［3］Geisler FH，Dorsey FC，Coleman WP.Recovery of motor function after spinal cord injury-a randomized，placebo-controlled trial with GM-1ganglioside［J］.N Engl J Med，1991，324（26）：1 829-1 838.

［4］Geisler FH，Dorsey FC，Coleman WP.GM-1ganglioside in human spinal cord injury［J］.J Neurotrauma，1992，9（Suppl）：S407-S415.

［5］傅強，侯鐵勝，魯凱伍，等.神經節苷脂對急性脊髓損傷的治療作用［J］.中華創傷雜志，2000，16（12）：720-722.

［6］Skaper SD，Leon A.Monosialogangliosides，neuroprotection，and neuronal repair processes［J］.J Neurotrauma，1992，9（Suppl）：S507-S512.

［7］Ogura K，Handa S.Metabolism of exogenous gangliosides GM1 and chemically modified GM1in mice［J］.J Biochem，1988，104（1）：87-92.

［8］Dumontet C，Rebbaa A，Portoukalian J.Kinetics and organ distribution of［14C］-sialic acid-GM3and［3H］-sphingosine-GM1 after intravenous injection in rats［J］.Biochem Biophys Res Commun，1992，189（3）：1 410-1 416.

［9］Coombs DW，Colburn RW，McCarthy LE，et al.Neurotoxi-cology of chronic infusion of the ganglioside GM1in the ewe：phaseⅠ.Intrathecal administration［J］.Anesth Analg，1993， 77（3）：507-515

（收稿2014-10-10）

Clinical study of intrathecal administration of GM1 ganglioside in the treatment of spinal cord injury duringconvalescence

Lai Fusheng，Li Huijun，Jiao Dongsheng，Wang Yanyan，Qian Shide，Zhao Quan，Lu Shaojun
Department of Neurology，No.454 Hospital of PLA，Nanjing210002，China

Objective To investigate the curative effect of intrathecal administration of GM1ganglioside in treating spinal cord injury（SCI）during convalescence.Methods A total of 46patients with SCI during convalescence were randomly divided into two groups，the control group（n＝23）was treated by comprehensive rehabilitation training；on the basis of comprehensive rehabilitation training，the treatment group（n＝23）was given 40mg GM1through intrathecal injection for 3times，once a week.ASIA assessments were used to observe the patients before the treatment and at the end of second month of the treatment.Results ASIA scores were improved significantly after treatment in both two groups（P＜0.05）.The scores of treatment group were improved significantly than that of control group（P＜0.05）.The leg strengths of three patients in treatment group increased significantly in the next day after intrathecal administration of GM1.In every subarachnoid puncture，all the detection indexes of cerebrospinal fluid were normal.There was no serious adverse reaction in the treatment.Conclusion In the treatment of SCI during convalescence，intrathecal administration of GM1is effective，cheap and practicable.

Spinal cord injury during convalescence；GM1ganglioside；Intrathecal injection

R744

A

1673-5110（2015）15-0010-03